本帖最后由 草船借箭 于 2014-3-9 17:51 编辑
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再次给药和进展后继续治疗——耐药的深层意义.PDF
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纵观整个肿瘤治疗历史，限制系统治疗的成功应用以达到治愈或者延长总生存时间(overall survival) 的效果影响最大的因素就是耐药。
1 d* @ |3 z) W9 Z8 k肿瘤药物的耐药有两种形式：3 S [, X$ ]5 ?% c* P
固有耐药(intrinsic resistance，也叫做天然或者原发耐药)；$ _# z/ U+ F) g9 P* P2 Z8 @
获得性耐药(acquired resistance，也叫做逃逸性耐药、适应性耐药或者继发性耐药)。
0 N! {- c+ @1 K# T4 X5 o4 |+ { 在临床中，疾病耐药被描述为在接受一段时间的初始治疗后发现肿瘤进展。在提到对肿瘤的治疗时，“耐药”一词经常作为“疾病进展”的同义词来使用。一旦某位患者对某种药物产生了获得性耐药，通常被接受的策略就是使用另外的非交叉耐药的药物对耐药(难治性) 疾病开始新的治疗。其依据的假设就是之前使用的药物已经失效了，几乎全部的肿瘤治疗指南都建立在该假设。+ L! N: f$ s' A7 S1 t& d
关键点# U$ k% I; ]' J# a1 F, L0 v* J. ^
• 在疾病进展之后再次使用相同的治疗药物通常被认为由于存在耐药性所以是无效的；但是。许多癌症在进展之后都显示出对再次给药的敏感性。
: A4 b' g' q% L# X& `• 自发、可逆和表观耐药机制可能解释再次给药有效现象，或者癌细胞可能独立于耐药而增殖。- R/ A- _5 x2 q" [# A
• 在许多患者中，被选择出来的耐药克隆并不必然是对治疗产生响应的主要对象。; \( O0 ^) c( Q9 @* C- I, u
• 需要重新评估耐药的定义，例如，基于RECIST 准则的疾病进展可能缺乏对耐药和何时换药的指示作用。
3 S) }/ q, \) [( h4 \& ]3 t• 将暂时耐药机制应用至临床实践能够获得超过传统给药方案的优势，包括增加了治疗选项，降低了成本，并且在未降低效果的同时提高了生存质量。& w; X+ d6 ^) U* S/ f+ q
非稳定的、不可传代的耐药性与对复发性或者难治性疾病的传统策略不同，已经有很多来自临床的例子，其中患者在初始治疗中出现了疾病进展，但在8 M4 ]+ d6 p0 }& [- Z, F" O
之后他们的肿瘤对同样的药物仍然敏感。. a% v5 U4 w" z3 w. H& @
第一种情况，患者在停止接受治疗后出现了复发，再使用相同的药物再次进行了治疗，通常是采用相同的剂量和疗程，中间间隔了一段时间的空窗期。( ]7 E* ?3 Y# _
第二种情况，在患者接受治疗时遭遇了疾病的进展，在经过一个间插治疗后，再次使用相同的药物治疗。( P, `4 i% r8 Z1 A1 x
第三种情况，患者在接受治疗期间遭遇了疾病的进展，但仍然继续这种治疗，通常是联合了另一种新药。
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对空窗后进展的再次给药$ D; f5 F. _3 s& x& x
大多数研究都集中于那些停止治疗后进展的患者，因此很可能并不等同于对耐药疾病的再次给药治疗。通过再次治疗可以达到从数月到数年的长时响应，表明在这种情况下获得性永久耐药并未占据主要地位。- ~7 O" Q. W& p- G$ d/ H7 @% W
a 初始治疗和再次给药的有效性示例。具有较好的肿瘤控制率，但通常在再次给药后肿瘤控制较弱，且具有更低的客观响应率。b 初始治疗和再次给药的PFS 或者TTP 与未给药空窗期时长有关。再次给药具有良好的疾病控制率，虽然PFS或TTP 较短。更长的未给药空窗期通常与再次给药的PFS 或TP 相关。如果是在治疗中发生进展后再次给药，未给药空窗期的定义包括间隔治疗的时长。
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7 x6 M* ]% o3 |3 @* [治疗中进展的再次给药 _9 k4 c: v$ J6 y5 Y, m& c# \
在治疗中出现进展为药物的再次使用提出了一个较新的场景，这可能归因于分子靶向药物使用的增长，这些药物的使用展了治疗持续时间，也令再次给药的对象涉及那些可能被认为是真正耐药的疾病。: D1 C9 @" \" m# h
$ F6 {6 J$ j3 W5 L' i5 h进展后继续治疗
, K4 L5 {1 ~' H% y) Z8 a对于确定疾病进展后继续用药的有效性，在进展后继续或停止使用某种药物的随机对照试验具有关键作用。对于接受再次给药的患者来说，自己可以作为自己的对照（对药物的初始响应对比后继响应），然而接受继续治疗的患者跟停止治疗的患者相比，可能具有非常不同的特征。例如，一个轻微进展的患者（比如某小结节直径增长20%）比一个出现新发转移的快速进展的患者更有可能继续接受治疗并从中受益。
/ W+ |. q% r2 f' g$ o耐药机制' |% d: `: K) y+ d4 |, I3 M! _$ f
如果患者对药物的响应是由肿瘤的可传代变化所决定的，为何在疾病进展后使用同样的药物有时仍然有效？存在有限的数据，显示绝对耐药性与耐药相关突变之间缺乏关联。67,69,104 值得一提的是，某个被认为具有引发耐药作用的突变在疾病进展中的出现与耐药没有直接因果关系。105 肿瘤在初次治疗时就是耐药的又或产生了暂时性的耐药机制这样的错误假设或许可以解释再次治疗和进展后继续治疗带来的表观临床收益$ ~2 i& h7 E$ W7 d# C3 \! L" y- [
疾病进展，不一定是耐药.5 b! |5 x* X; b+ d2 c4 W& U
RECIST，进展与耐药3 z* Y0 g' Y) X m5 c
对于实体瘤，当前主流的判断耐药的规范是使用RECIST标准对进展中的疾病做出分类。106,107 这些标准把进展定义为肿瘤单一维度最长径（或多个目标病灶的直径总和）相对基线增长至少20%，或者出现一个或多个新病灶。反之，响应则被定义为肿瘤缩小，无论经过多长时间。基于肿瘤大小判断疾病进展的RECIST 标准是通过数个基于测量精确度的循环逐步定义的，但其与生存期并无如此关系。这些规定给理解临床数据带来了一些问题。首先，未观察到疾病进展并不一定表示药物敏感，也有可能提示肿瘤本来就处于一个自然稳定状态。其次，判断肿瘤响应的基线在顺序的治疗中被“重设”。这一重估意味着，一个无论治疗与否都以恒定速率生长的肿瘤可能在后续的治疗中需要花更长的时间来达到20% 的增长。第三，有这种可能性，甚至于很有可能如此，在肿瘤增长20% 发生时，某些取得延长的TTP 的病人从减缓肿瘤生长的抗肿瘤活性中获得了临床收益。
; P/ S- p: v2 }+ O评价响应的标准有可能过分估计治疗的效果——或其无效——而与肿瘤固有的药物敏感性关系甚微，除非治疗期间出现6 c/ y5 F+ R3 [1 m' R* K
的是激烈的进展。一方面，在疾病进展后再次给药的效果在某些情况下可能被稍稍夸大了；另一方面，当轻微进展出现后即停止给药也是轻率的。肿瘤最长径的形态学影像改变用于评估肿瘤的恶性程度可能是不足的；取而代之的，体积或功能性成像可能是更好的方法，正如已在多种类型的癌症中显示的那样。8 b5 J, @% p( }2 c* a0 w
复发与耐药
) {" z" \' _! ] }; f对于复发后对再次给药发生响应的肿瘤，最简单的解释是在停止治疗时肿瘤细胞并未耐药。假设治疗得以无限期的延续，除非治愈，治疗期间进展终将发生。在停止一程化疗后快速出现的复发并不要求细胞的固有化疗药物敏感性发生改变。113 事实上，在卵巢癌13、结直肠癌15 和小细胞肺癌14 中，即便是“耐药性”复发也显示出对再次治疗一定程度的敏感性。复发不等同于耐药这一结论是一个复杂且存在争议的话题。延长化疗时或增加化疗强度并不总能改善临床结果，并且在有改善的情况下收益也往往是微小的。114-116 此外，完全缓解或辅助治疗后检测不到但持续存在的肿瘤细胞不能被治疗完全清除（在功能意义上，它们是耐药的），而随后经历复发的病人却常常对再次给药敏感。12 相比之下，如果某些复发是缘于耐药，这些耐药性的产生机制可能是短暂的，如下文所讨论。
8 M2 |3 T" _, W" }9 F部分耐药或药物协同作用3 D8 g3 V" ?* N8 @# N
当疾病进展发生于患者接受多种药物联合治疗期间时，要判断耐药性的产生是针对其中一种，几种，或者所有药物（又或均未产生）是不可能的。于进展后在乳腺癌中继续使用曲妥珠单抗和在结直肠癌中继续使用贝伐单抗的效果或可被肿瘤仅对细胞毒性化疗药物产生了耐药性这一假设所解释。另一种可能是，当肿瘤对初始药物组合发生耐药时，被继续使用的药物可能由于与新加入组合的药物有协同作用而保持一些收益。在临床前模型中，西妥昔单抗被证明与不同的化疗药物联合使用具有协同作用，117,118 或可解释其在多线治疗中的疗效。这一协同作用很难在患者身上被观察到，如果每一种药物的单独作用无法被检验。有趣的是，一个这样的临床试验已在结直肠癌患者中得到不经意的开展。119 这个名为EFC4584 的三臂III期临床试验评估了463 名在接受伊立替康，5-FU 和醛氢叶酸（leucovorin）联合治疗中或治疗后短期内出现进展的转移性结直肠癌患者。这些患者被随机分配至三种方案：继续使用5-FU和醛氢叶酸并联合奥沙利铂，使用5-FU 及醛氢叶酸，或使用单药奥沙利铂。三药联合的化疗方案带来了最佳生存收益；TTP在三药化疗组为4.6 个月，在双药化疗组为2.7 个月（对比三药化疗组P <0.0001），而在单药奥沙利铂组为1.6 个月（对比三药化疗组P = 0.03）。119 这一趋势同样显示在ORR 中，在三药、双药和单药化疗组分别为9.9%、0% 和1.3%（三药vs.双药组P <0.0001）。119,120 由此可见，“进展后协同作用”可 W# }8 k$ T# d$ T; n% V
能导致一种此前肿瘤已耐受的药物重新有效。自发耐药逆转. 在没有药物选择或其他外源性刺激的情况下，纯系细胞可能发生自发的异质化，并表现出不同的胞内信号传导模式、增殖率以及药物敏感性。121–124 即便是肿瘤干细胞，也就是占小部分的在药物治疗期间持续存在的细胞亚群，也可能是不稳定的。125–128 例如，从黑色素瘤患者提取的致瘤细胞被发现是高度普遍存在的，并且其致瘤性与多种一般认定的干细胞标志物的表达无关，此外，表面标志物的表达在同谱系细胞中是可逆的，且不像肿瘤干细胞模型所提出的那样具有层级结构。125 在体外和体内实验中可以观察到耐药和药敏的类干细胞在药物选择存在或缺失的情况下发生循环转变。127,128Sharma从非小细胞肺癌细胞系中发现了一个被称为“persister”的类干细胞小亚群，这些细胞能在几乎致死剂量的厄洛替尼处理下存活。Persister 细胞被发现可通过表观染色质修饰对药物产生短暂耐受性：在无药介质中，细胞自发重获药物敏感性，而类似的药物耐受细胞则可以重新产生，即便没有经过致死剂量的处理。由此可见，肿瘤细胞、假定存在的干细胞以及其他可能的细胞可能具有动态的耐药性和不稳定的表型。这种动态的肿瘤异质性可能是肿瘤在波动的环境条件下的一种生存策略，但可以想象，同样的不稳定性可能为再次给药所利用以实现更多的肿瘤响应。
3 E4 ~# ?) l9 \1 M& M0 V( U休药介导的肿瘤复敏.
+ }7 Y ]/ q& e; ]% A耐药机制的逆转/ h" ~( E) `& G" A- L( Z; E
休药期被认为是导致肿瘤对治疗恢复敏感的一个重要原因。事实上，停药后的耐药性丧失在体外实验中偶有报道，127,129–133尽管这一机制难以在体内实验中得以证明。在肾细胞癌和肝细胞癌的动物模型中，已经对索拉菲尼或舒尼替尼产生抗药性的肿瘤在被移植到新宿主后显示出对药物重新敏感。134–13 体内耐药性的产生有时需要较长时间，癌细胞在这些宿主中短暂的倍增时间使得在疾病进展时休药不能成为改善疗效的有效措施。在一个激素依赖的乳腺癌模型中，在对芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole）已耐药的小鼠中可实现长达6 周的治疗中断。137中断治疗被发现可恢复肿瘤雌激素受体 水平，使再次给药有效。这一策略已被正在进行的III 期临床试验SOLE（Study ofLetrozole Extension）所采用。在临床前研究中，进行预先计划的脉冲式给药的治疗策略常被采用。尽管计划的休药期不受疾病进展影响，相比持续给药，这一策略已在众多动物模型中表现出增强并延长的抗肿瘤活性。39–141 对BRAF 抑制剂维罗非尼（vemurafenib）获得性耐药的黑色素瘤细胞被发现依赖维罗非尼以持续增殖，并且，与直觉相悖，在停药后出现生长不利并导致肿瘤消退。142 在体内，间歇性的治疗被发现可延迟耐药。' ?0 C8 k( d( v
（a 由不可传代的细胞适应性变化导致的耐药性可能被休药期逆转。b 细胞在耐药和敏感状态间的自发转换使细胞在初始治疗中得以生存并对再次给药敏感。c 快速生长/敏感细胞与缓慢生长/耐药细胞之间的比例改变造成肿瘤在休药* O6 v4 a* A. \- s. x" w# f$ @
期或间插治疗期间生长，但对再次给药敏感。d 缓慢生长但未获得耐药性的肿瘤可能被基于RECIST 错误地归类为疾病进展；因而，其对再次给药敏感。e 在初始进展时肿瘤对用于进展后继续治疗的药物还没有获得耐药性；因而，转换基础化疗药物的同时继续使用另一种药物或者再次给予一种曾用药物可能有益。f 肿瘤在疾病进展时对两种药物均耐药。进展后继续给予的药物与新加入的药物有协同作用，从而避开了先前建立的耐药机制。）% i) D; L+ I. {' ^4 p
2 y8 i# K0 A6 o+ h- R性的出现，细胞对重新使用的维罗非尼仍然敏感。这一发现提示，对无药环境的适应可能逆转或延迟耐药性的发生，并可解释对再次给药的敏感。这一机制也可能与进展后继续治疗有关，如果药物不是持续给予的话。18,89,94,97 例如，在BRiTE 试验中30.8% 在进展后继续接受治疗的患者在重新接受贝伐单抗之前至少28 天中断了贝伐单抗治疗。18 在TML 试验中，长达3个月的治疗中断被允许，即便之后发生初始疾病进展。94( G. h5 n! v8 F7 Q% {* u
肿瘤动力学改变, `5 \$ T# [: s' L: S
治疗干预及随后的停药可能以一种可为再次给药所利用的方式促进或抑制一个异质性肿瘤中不同细胞的生长。对一个由快速生长和缓慢生长细胞组成的肿瘤，初始治疗将主要影响快速生长的细胞，引发临床响应。最终，缓慢生长的细胞将导致肿瘤进展，而如果治疗被中断，快速生长细胞的重新生长可为肿瘤响应再次治疗提供机会。除外治疗中断，一个间插的治疗也可能允许药敏细胞得以重新生长。58,68,80 类似的理论已被用于解释非小细胞肺癌对EGFR TKI 再次给药的敏感，在该情况下获得性耐药通常被认为由诸如T790M 的EGFR 突变所导致。在对EGFR TKIs 耐药的患者中观察到了疾病进展时具- T" n. L& x: f2 F9 T
有T790M 突变而TKI 停用期间突变丢失的现象。而且，这些患者对再次给药敏感。143,144 由此可见，停用TKI 可能减少T790M 突变细胞的比例。132 即便是由敏感和耐药细胞混合组成的肿瘤对于治疗的响应也可能更类似敏感肿瘤，因为敏感细胞更高的生长抑制度和更短的倍增时间可能掩盖治疗对耐药细胞的作用。145 这一理论意味着即便是遗传性的耐药机制也可能是可逆的。- @0 h, J' T/ d+ U
讨论
6 Z( [* x5 Q# ?* d! n' p临床发现总结. 正如以上及早先的文献所讨论的那样，再次给药及进展后继续治疗的策略在数量惊人的转移性癌症患者中可以是有效的。这些数据带来了一系列有趣的观察和提示。首先，无论疾病进展发生在治疗期间58,67,74,79 或治疗中断26,35,40,44,55,146,147，进展后重新使用同样的药物可以带来进一步的临床收益。基于有限的现有数据，进展后继续治疗可能带来OS 改善，而某些再次给药方案可以提供与持续治疗相似的长期收益。这些观察必须通过随机试验在更多的癌症类型中对更多的药物加以验证，以了解这种潜在功效的有效范围，并评估重复使用某药物相对转用其他治疗的效果。第二，再次给药策略似乎是广泛有效的（图2），且并不区别抗肿瘤治疗的种类，27,34,57,67,79,148,149 肿瘤类型13,23,37,44,55,67,74,79,150,151 针对的区域（遗传不稳定的肿瘤细胞或是遗传稳定的基质细胞）27,44,57,79,96 和进展类型（是否治疗期间）。44,79 进展后继续治疗则在多种肿瘤类型的靶向和化疗药物治疗中均显示出活性（图3）。90,91,94 第三，从获得的高响应率来看，再次给药方案似乎对耐药克隆没有选择性，也不加速获得性二次耐药的发生。对于治疗停止后复发的情况可能尤其如此，在这些情况下再次给药往往引发最强的响应；不过，现有可用于比较不同类型的进
( `1 s9 D# x& Y展后对再次给药的响应从而证实这一点的数据还很有限。尽管进展后继续治疗方面的数据还不成熟，经典的耐药机制在这里似乎也并不适用。89,94,97 第四，在复发及治疗期间出现进展的情形中，重复使用的治疗之间的时间间隔被发现与对再次治疗的响应正相关（图2b），26,34,40,79,147,151 这与在再次使用铂类药物的复发卵巢癌患者中已有的发现类似。13 我们不禁会猜想，治疗间一个长时间的间隔能增进耐药性的“逆转效应”。不过需要注意的是，较短时间的治疗干预可能对应更快进展的病情，并导致对任何治疗都较差和较短的响应。第五，对初始治疗的客观响应程度也与对再次治疗的响应相关，30,40,58,67,146,151 从而凸显了原发或固有耐药而非获得性耐药在治疗响应中的重要性。第六，再次治疗的PFS 几乎总是更短，客观响应更弱（图2a、b），20,34,40,58,67,79,152 提示耐药细胞最终在肿瘤中取得主导地位，导致治疗效果削弱——这也可能反映出的是肿瘤随时间推移恶性程度越来越高，后续的治疗较先前的治疗越来越无效。最后，对第一程治疗耐受的患者很可能对第二程同样的治疗也耐受。在再次给药的剂量下，药物毒性通常是非积累性的对耐药的意义. 这些数据显示，在临床中耐药的定义和涵义必须被审慎地加以应用。在早期测试P-糖蛋白拮抗剂与先前已为肿瘤耐受的细胞毒性化疗药物联用的单臂临床试验中，观察到的高响应率被解释为多药耐药逆转的证据，激起了数亿美元的进一步研发。153,154 随后的随机化III 期临床试验显示这些拮抗剂并不带来收益，7,155,156 提示此前观察到的疗效可能是非故意的再次给药所带来的。尽管多数肿瘤学专家应该都会同意治疗期间快速的进展意味着耐药，但对于维持治疗后出现轻微进展或者治疗中断后出现进展的原因目前仍存争议。从现有的证据来看，早期的治疗中断（由于疾病进展之外的原因）在复发时似乎对耐药克隆没有选择性。如果治疗一直持续至疾病进展，我们仍不能肯定肿瘤已真正且永久耐药，除非已证明其对同一药物不再响应。清楚的是，RECIST 所定义的进展并不是一个对耐药克隆的有意义的甄别，也不是判断何时改变治疗方案的金标准。我们认为，这些概念，连同可逆或不稳定耐药这一观点应该在肿瘤学研究和临床实践中被给予更多的重视。对临床实践的意义. 暂时性或可逆性耐药的主要意义在于，进一步治疗中不应一律排除对患者曾经有效且耐受性良好的药物。这一可能性有很多潜在的好处。第一，如果一个接受长期治疗并承受不良副作用的患者希望休药一段时间，或许可以考虑早期中断治疗，而不用顾虑加速耐药、增加毒性、或潜在地危害OS。由于对再次给药再响应的可能性大，通过减少总的治疗次数和赴院次数，进一步提高生活质量成为可能。第二，重复或继续某治疗的选项很大程度上增加了可用的治疗选择。当所有的治疗选项都已被穷尽，或者不存在标准治疗方案时，无限期地继续使用同样的药物或尝试再次给药可以作为可行方案。这一选项甚至在有其他药物可用的情况下也是可取的——考虑到新的药物实际效果未知并且毒性不同。一种新的药物可能只带来PFS 或OS 的些微改善，伴随的是潜在的生活质量降低。第三，在曾用药物专利已过期、价格低廉而新药物价格高昂的情况下，再次使用较廉价的药物从成本-收益的角度评估可能更为有利。在很多新肿瘤药物和病人护理的费用迅速增长的情况下，更经济、可承担的癌症治疗策略需求度很高。157,158 考虑到对生存期的有限改善，在进展后继续使用一种高价药物，例如贝伐单抗或曲妥珠单抗，对于某些患者而言可能是困难的。最后，如果进展后继续治疗可渐进地改善患者转归，这对于临床试验设计有明确的意义。在检验某个试图改善OS 的新药或新策略的试验中，在未能证明另一种治疗的收益的情况下，应该考虑在（预先定义的）轻微进展出现时允许继续用药。局限性. 是否有可能再次治疗或继续治疗在所有的肿瘤类型中对所有的药物都有效呢？在某些临床案例中，不可传代的耐药机制有可能发挥了作用，比如，当肿瘤显示出对同一类型的药物缺乏交叉耐药性时，如紫杉类和铂类药物分别在乳腺癌和卵巢癌中13,150 或者抗血管生成类TKIs 在肾细胞癌中。77 这些策略在广泛的癌症类型和抗肿瘤药物中的整体成功——以及我们没能找到任何完全无效的证据这一事实——提示不稳定的和不可传代的耐药机制在肿瘤医学中有重要作用。需要注意的是，当前的文献包含一大部分明确可能有偏倚的案例报告型研究。而在前瞻性研究中，选择偏倚——被选择接受再次治疗的病人往往体力状况和预后良好，且对初始治疗响应良好——可能导致对治疗策略效果的高估。此外，发表文献带来的偏倚也% u* U. R& R- A! u1 L
可能使结果进一步向这一表观有效性倾斜。结论尽管少数几个III 期临床试验显示持续给予传统的最高耐受剂量化疗相比类似再次给药的方案不能改善生存期且降低生活质量，13,22,159,160 对于大多数新药的再次给药的真实有效性我们仍只能猜测。这一领域需要更多的研究。如果研究工作只注重识别和攻击肿瘤细胞内确定及稳定的变化，可能会错失对耐药性更细致复杂的解释。有必要进行关于再次给药和进展后继续治疗的临床前研究，目前这些研究还很少见。这类研究需要审慎地运用可能相关的癌症实验模式，例如体外剂量递增和克隆选择，并需要实现反映临床情境的实验模型，例如晚期转移% h$ |4 }- x7 `: b- p: T
性疾病模型、161 遗传工程小鼠模型、或人肿瘤异种移植动物模型162。需要进一步的临床研究来评估RECIST 标准所定义的进展对后继生存期的意义，并考虑其他生长指标、基于时间的变化率、或新的测量方法是否对长期转归更有预测性。有必要进行设计合理的带恰当对照的III 期临床试验来比较是否转换到一个新的治疗方案（传统策略）优于再次治疗的策略。基于本综述，且如在肾细胞癌中的临床试验所显示的那样，103 继续或复某曾用治疗可能是测试一种新治疗的恰当对照。遗憾的是，临床试验中如果治疗被暂时停止或新药不被提供，招募患者可能成为困难。一系列的问题有待未来的研究加以解决。当“耐药”发生于初始有效的持续低剂量节拍化疗中时，在疾病进展时中断治疗是否可以类似地逆转耐药表型？治疗剂量（最大耐受剂量化疗vs. 低剂量化疗）和给药方案（剂量密集型给药vs.持续或节拍式给药）对于推迟或防止稳定的获得性耐药出现有何贡献？163 在什么情况下在本来的治疗中断期间给予某种维持治疗相比真正的休药期更有利于令肿瘤对治疗复敏？24,164,165在进展后继续使用所有药物与替换基础化疗药物相比是否收益% |# c" m4 C- h0 l( c
相同？（进展后）继续治疗是否优于按需治疗？总之，肿瘤医学中有丰富的临床实例显示出暂时性耐药或进展与耐药并不等同。尽管在治疗期间或中断治疗后发生疾病进展，大量的患者对继续给予的或稍后再次给予的治疗仍然敏感。这一类治疗策略对患者护理、治疗种类和时间的选择以及治疗的总体质量和费用有重要意义。这些认识恰恰显示出当前关于耐药的概念和对疾病进展的描述和处理方法的不足。
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