PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ! ]5 F2 z- S0 f6 t) }
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, B/ S; s4 k+ Q- d老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 6 [: e& Z0 \, c8 f( h' N
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明0 V k# ?: y3 V% h5 o# d5 f
1.简介
8 |! Y# V( k" i% p, c# j' z英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib8 e, s$ }9 I. Y+ c5 h
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 4 Z4 y6 g Y1 y
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
0 W$ a$ j/ p5 d1 v# i+ I- w分子量:410.4
$ K& L' ?, M. }5 G2 a2 ]研发药厂:诺华制药,Novartis) {* o: ^" o( t4 h9 I$ R) A2 m/ ?
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
) v, Y- e, x x' c8 V临床药:游离碱=1.1:18 K/ v9 z# ?( D! o
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor. Y) I) x5 u, Z
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
3 S1 q" G" u5 n& ~5 r2. 剂量和给药方法( x1 ^0 k, W4 \
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
9 S7 S( N: a9 B! z2 F9 |每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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& x/ w3 @ Y- X. a 3 副作用和处理方法
/ u1 |- ~5 G' PBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
& j) m+ [) D3 c' c* U( | 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。& O5 q% T6 W6 e+ u
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
W) d" g5 ^4 ^* \) { 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。+ s5 i/ t% B8 D- ^9 b
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。0 f: }' E* @" l. k7 o& M( z
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
" w* t2 z, Z' u8 ?% H/ f(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。0 v+ i+ |, ?, H: G9 Q, N, ~
注:易蒙停的使用9 ~$ F* m g/ _7 a1 k# Y- o
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。" E. V6 [! d3 L4 K2 d/ O
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
8 o3 Y9 e4 G6 P2 Y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。, L6 z$ Q& D9 v7 Y: g# ^
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
& m2 z! f; e. c" h% l其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
6 [9 q' s! j4 |0 P4 V" s(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。* v- r8 y9 `( J8 }6 L- J& |
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
5 H1 h" b5 [9 e(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。* L2 x7 n2 }; g6 T- Q2 ]3 a
四磨汤口服液) i) `2 e' B; W: J% [# f% B( Y
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
A2 W$ _! S8 D' i- i地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
C6 G8 g; U; U1 p+ W! |" f+ I; g乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。0 N: U+ y6 U: U0 O/ O1 M* t3 b
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。; B/ d0 q7 X. j
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。 G% S/ o' z; o$ S2 q) b' ^
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。+ j9 Q, y7 J% M, g5 q- r5 D6 R2 p
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。- Y+ N, @7 m9 ?6 I9 W4 f0 o
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
+ a7 X: e3 {) f4 背景:
7 E% i* O& P6 C: I克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
" n' C8 p$ g' o8 U: }方法:4 A3 I3 m& b: ]* O* {8 g
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
* q- I3 D& {' G0 G# H小组结果:
$ b# r2 F7 `. E. a* E* s! U! |15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
1 E5 N2 A6 F1 V& `3 A& X% _; z最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
# R/ g5 F ~1 x, {! u; @B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
1 l3 J5 y5 p* K6 {; t" D+ R结论:8 J) y( P/ u f
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
2 W( ] t8 H' s(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors* }" g, Y. Y4 c' `5 S
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full( P4 M/ g5 u, N2 a) ^# j+ l* p
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
1 e u# D- x; d(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
v3 b/ w, T2 O) jhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' J. O$ w* z! w: G
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib \6 [ q8 e. p2 d s+ N% M; p
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
# P2 U9 u# I& @+ V5 x5.病人身体要求0 {( J1 @+ T3 X- c3 x& F* u
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
+ G1 Q* |7 f) d F' u5 Q& W p j(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
( [0 B; H2 n% ?1 m; h: q& J5 k' U3 D(3)血小板≥100,000/μL。( j/ T+ D( Z) }1 q
(4)血红蛋白≥9克/升。5 M3 m+ A' b. Z& g B* o
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# Y* R# h: e' T2 M- Y# X(6)电解质水平(钾、镁等)正常。4 M( A8 y! y3 a6 M. @
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。: S0 h/ \, {7 L1 h' D0 S. `
(8)能够正常吞咽药物。 o+ V: I3 K- `' w6 I9 i. ~
6.适应对象* z- J- I. V/ u0 O
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。" i% T L8 k1 Q2 T( M, D4 ^; w; k
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
! Y) j5 i! G+ h+ l% }Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling. w/ v9 E4 \ \, T" d0 Y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231) |' O) `* s$ h3 J
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
9 M7 w0 v% D' a(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma9 ^- P: \: X T0 @; b. s0 R
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614) F1 ]9 X: p8 ?) g; X
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,/ J: H3 w9 b# ]7 p& g: L$ v. t
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。3 I9 ~" j ?8 Q/ g
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients5 n; F% H; [3 g
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
& k) ^5 X1 t& K3 ^( W(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。+ j% R1 t: }/ y; Q6 y
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。) }. l# v' F& [, m
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。( w" W7 v- I" H% A
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
* o0 Z1 l h+ ?- U5 p- Xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
% R( U" z, X1 K0 Vhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/$ J5 l$ i% n1 Q) a4 i
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
# U8 X# Q2 H, f: Y8 _" F(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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9 p% r* j# [" ?1 |- X( l9 F% f! r4 G5 z* E4 [8 W* S
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 9 u$ P7 P- w8 E0 J5 O8 `7 z9 H
5 D; t6 N* c2 _* U本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 - V& O& r" q6 N* N3 x; h! P
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