ALK抑制剂比较
$ _8 o4 l1 X6 H1、基本信息9 i; v2 Z# r' B q
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
3 o) w2 l) f7 V7 U" t+ PCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
5 G) K* q5 P6 N7 u1 H8 y: sAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
9 d" E$ Y$ o( {0 H- P1 ~Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
8 x- R6 q" Y5 j( Z' P5 \ LAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市3 I" ^# h2 z# A+ ^# T5 i3 ]. H% H9 ~
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
0 @ F Z$ G8 @1 u6 S, j2、有效率比较 g. \/ J, v l
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
) Z: D0 o# S- W* a7 c' nCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）0 ]' e4 Z% [- v: g9 W
61%（N= 190） 9.8月
\7 C6 b; ?( y |1 L5 V& p( o0 l11.2月 无
& o1 Q, }/ r2 K* B- _5 [5 CAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
' H# f+ Z$ L& J5 S5 C( CCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强7 s* F+ c0 h u! L" z6 v" U
Alectinib/CH5424802 ALK阳性' ?( h# ?; [ c2 i9 o, \' I
Crizotinib耐药' l! k* \, l$ F) Q
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）2 w9 n; `7 ?5 \6 s# ~% h: J# y
54.5%（N= 47）
" J, N2 a6 m/ [59.5%（N= 37） 12月
! \: w" I0 ^% e2 \, o" i5 Y4 ]! [>4月
, a4 ?# w" \6 ]) [5 D* |: A9 Z5月 强
6 h3 J( m/ U3 f5 i4 Z7 cPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
% l2 P+ l, J0 p0 l) [% G注：, ]: p% s) X, q, q% _: Z
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
8 {, v+ |; p) A5 N( m5 e) S; e) o7 p6 P/ Q9 a
/ M- U- B3 g; S
6 w- L+ v/ b6 Z- o- [6 f+ C1 q) f" b
- g3 z `; x2 [+ Z; q/ @, S. K: r- }: {& I* L
# c7 {- j+ c& K3 q8 f ' H; t \' w) Z
3、副作用比较
, ]2 `1 T: L9 p, A（1）Crizotinib/克唑替尼; G* \. t; P7 q* J( t
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。1 b Q6 M1 }1 k4 F% f+ t
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
9 D" D! @0 r" a! \9 R1 R临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
) V/ d+ h( N, [0 W（2）AP26113
/ F% L/ c$ l# z 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
' S( h; ~+ m- n( s# Z 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。. |4 t+ w2 `% C, f5 ?$ E/ e' \9 i. v
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
3 Q9 ^" n+ U. f, }" N3 g; A1 e/ o（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼$ l- m8 G% q' z& [/ E- r6 {* C
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" o) k' ?, t2 W 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。5 V1 [* ~% s& ^ b& A& v; ?& c9 ^& f
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
3 y. L% A& t z7 E. B（4）Alectinib/CH5424802: M5 h& U9 B+ V6 l- g
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
* u5 P9 V0 R$ k/ K（5）PF-06463922
8 ]5 N1 Z2 J' r$ i 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
5 @% Y+ \8 C e: a4、ALK耐药情况" e6 C7 j* n+ x7 f' a4 i8 J& ^( v2 g
! K( Q, `1 B! y$ W5 b) T! X; D J7 f( r, X& n% W* q
5 ]' m3 y" x) d( N( F2 I4 }* X7 W' K1 ^- x
( b K" T/ ], c
2 w# W2 {( m( ?1 N& M, b, ]
. h* i w" L: K& q! v+ `5 e
( u6 o8 y4 G4 R4 r8 s: j) O) W5、靶点比较
- b" W1 S$ [- E7 z
) C2 D2 l+ Z5 L3 JALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639227 k3 P) n3 A* U
L1196M（最常见） × √ √ √ √. v& K: X, f+ }. c
G1269A（较常见） × √ √ √ √) ?7 G& w& ?! F6 X+ ~7 s- D
S1206Y × √ √ √ √. t( E2 p7 U2 i% L6 `
G1202R × √ × × √" l* w0 k4 Y8 ~( W) }' D# E
1151Tins × × × √ √% }9 p" j7 n$ y0 n2 W- `( ^- q4 C
L1152R × √ × √ √
, H# F1 B6 W% m8 A0 G$ g" \C1156Y × √ √ √ √) h1 d7 J4 }: r( I" h n
F1174L √ √ √ √ √6 Z; R p$ s- E& c! j3 t' v7 ^
I1171T × √ √ × 缺数据
, ?9 T" f. F0 N3 [. U+ B# N- d$ oV1180L × √ √ × 缺数据
1 t! m6 ~$ |; L1 |& }ROS1耐药
3 X" i, w* j$ A" b, \% _2 iG2032R × × × √ √: g# A6 x% S4 O
& W5 y% a6 Y% J# ^# G# k# j
: u3 F# g1 R: x6 v; n* t6、使用顺序（仅供参考）+ }5 K7 H5 T5 c* F: \
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。) I0 `9 @$ y5 {! q& r
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
. [* g! `+ z n4 j7 N Y ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。) N; l' y @ j/ e! J0 O. a
7、小结; Z% y* W$ e0 M
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
2 r+ ]6 p2 g3 n# Q' ^/ A; o% F) jCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
- N- A8 h9 R! i o; f) O+ U) h. LAP26113 **** **** ** ****
8 V0 x% _2 Z2 \+ o2 w' FCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ( E2 D# @+ G6 I/ v# U( b
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** $ L; w6 w4 j/ `% N3 e: e
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证! }6 l4 J, k( v8 Y% R+ b! u
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显身卡
