PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1206 j$ s! B& H, n; S
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
/ x: b6 s- g0 t6 j1.简介) l- h; q" w, ~
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib4 m0 B. t0 [: w( @" ?4 _5 Z
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
2 {5 x$ f: S; N' _1 o中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺. y3 J) q7 r0 F9 P% [
分子量:410.4
* N. p6 Y9 R* b0 f研发药厂:诺华制药,Novartis) K( ~" B6 X9 \+ l$ h0 i& P
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
; u( z- s' t: w' _0 e( n8 \临床药:游离碱=1.1:1
" f! J* B( z! T4 g( i# N" _ ePI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。- |) h6 H0 m& W& g2 Y
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 " Z- T$ ]& u) q; L, G0 k7 J
5 ^. m$ S8 f" ^7 i& v
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.( ?7 n; P$ d8 _' A$ u8 O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888137 h" J7 _% f* U! O2 p, o
2. 剂量和给药方法. j6 F# _$ v) i" _* ?
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。9 x9 H- z( D" Y0 M
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。9 c# y0 u6 G: Z/ g. t) o$ U# A* k
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
2 Z! w3 t: u# c M6 a5 E肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 2 a/ e! I8 ]- q1 m8 i
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 . `5 w& {6 T4 M
, |: A1 \4 P7 g$ q) d9 z9 @3 副作用和处理方法* D/ ~+ Q$ c- O& _5 R j; [7 I. Q( ~
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。& H& P, R" i' ^6 N! x$ p
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
; \: z8 p* @1 L80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
3 ?, K. l4 Q3 o; D- P50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。7 l/ V. \8 }$ @- W* y$ V
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。) a7 l7 p7 w2 L
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。5 u6 g/ G7 Z$ u# i# j9 l2 Y' {
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。/ N; t/ I- m4 R( F# r. H5 a
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: \5 V' o5 ~7 X5 T2 L6 M ~! l
注:易蒙停的使用
6 ]) z. H. c2 Z4 i% _" U+ L易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
3 v: w' \, r. E" y若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 S1 O: p) c7 W! j9 w避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# Q$ E% o/ t+ G& [, _
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。+ b [$ g( X/ j; w" ~6 w& P+ g
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。6 E" N. ^ d1 T0 j0 E8 o# R8 p
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。" R2 B8 t7 g* r0 y- Z& b
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
% T1 c8 ]4 m$ M( N(6)无食欲以及处理
" }6 A% M+ U; J' L少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
, `& j) y) ~) y2 a. e% m四磨汤口服液
: y, C) D/ f/ @# y0 j2 q8 v甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。( S" x$ D7 H7 C1 h b! l
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。; Z8 e: x6 t; m$ b W, E6 E5 ], j
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。% t8 }' p; t4 t+ N$ I& U
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。1 D9 g3 O2 G' E3 y7 f, d
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。: N [8 \) i K- h! x: ?
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。- }. f6 U! W( W
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
k4 M& o5 `4 r1 g# d4 o药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。. t. ^* C- L1 A% J
4.相关临床实验
[- |0 z( w5 E" t0 S+ V: x6 \, X(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR8 A* s) E) c4 h# L, X# v J
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296+ _: I9 O( \; X! @% h
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$ l; m0 Q) M' H8 D: K' v1 q8 f% }) X
, S/ v% x, ]8 Y& \, b/ X" u P背景:# b; L u* l) |" s
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
: g3 [2 ?* f$ {方法:) T9 i! H3 c5 x6 k
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。$ ]) d) Q! y$ Z- |% P
小组结果:. M3 \! P1 U: O0 q0 N# x
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。$ D2 \! G+ S" b# P
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
t# I. D4 }6 ~. [) y( KB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
2 S( q0 v* O- w: ^' h结论:
7 Z4 ~3 |$ i" n0 D1 c7 Y联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296* I) V8 K/ s. h, Z) J" N
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors2 e1 M9 o: [. o$ T5 U) U, M' ?
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full% T3 ~: A0 w% b) _' N
b+ o; n. s _8 P4 q
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
! c$ V8 A4 {& |9 X3 n(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
' j& g& Z9 V% Y; d. Xhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
, q2 \" O) m( I1 l- I$ h4 a6 X' d H+ ?
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib+ j) j& n% z( a4 ?4 Y3 Q5 l
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
1 { z5 e) d3 a5 A* J5 M# O% p3 e+ N1 S$ [& I
5.病人身体要求
" D4 D0 z! J* a+ X(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
9 _" q- g0 C }, S(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
^. k+ |/ q1 g3 f/ F9 h5 N(3)血小板≥100,000/μL。
/ t7 A$ p @3 J3 V( O! F(4)血红蛋白≥9克/升。
9 H% J' ?. q( D7 g$ f! D* d1 y(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
" o( a2 [3 G7 \0 i+ S( e! K/ @(6)电解质水平(钾、镁等)正常。8 e0 S+ q9 P3 V/ u- {& N
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。# V4 I+ q" W" v2 |8 b( G: A- T
(8)能够正常吞咽药物。& ^* @4 u' I/ H. m0 E. V, c; Q
6.适应对象
: M+ Y5 Z" B. _! o4 |(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。1 g+ W/ K% R5 `! L
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。# P& y: U& ]7 g4 W
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
; v+ c4 }; c- @http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352318 O" M1 X/ W6 V, l3 C
4 N( N. `0 n# m- e/ m A i$ y+ z一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。6 y+ a" j- j$ [
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
0 Q9 E+ f& J5 l w! S& O$ @http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56141 l3 y7 i- U+ Z# L
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,5 t) Z: ~( X8 T( g# E' R# }
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
6 f. \5 u8 E3 k+ s3 p {PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients7 N8 p: h- d9 Y; P) S. y/ p* \$ D" I
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB9 t+ N8 M Q. ]4 F2 x7 K! V/ {
: i) m# P2 T% Z2 y8 w. c
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。6 n. F2 o* K8 k% O$ B
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
b9 s6 ^" r$ A* n5 j0 SEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
, _; T2 z6 E/ \1 t W" xTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
& X% I# ]; a' L: y+ l& thttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474: U7 G1 I9 Y5 } V3 W6 R+ q# f
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
9 }) u/ F" t8 f4 `. Y1 O(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
; j8 ^5 [! X3 x9 \ [(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |