本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
, i! a' ` Q* W5 v( [1简介
4 @; R0 `, g8 ]: d达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。8 G8 T+ V0 i9 X
1.1分子结构式. \, X, [9 Q: H) @
. t1 a M$ O, N
1.2分子量488.05 b4 ]; T8 S. H& ^$ a
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O8 ^9 r8 J2 ^8 s- M- c* E7 k0 r+ ~3 h
1.4临床药形态 游离碱
# G( c' F' b- W6 M% J1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
" w5 U4 W+ H2 E( i2剂量和给药方法
- S. f) Z' ~3 @1 I6 ~; ^   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
# n7 ]1 x! A( d8 E! E6 B4 e3 药代动力学8 }5 ^ d; U8 W2 \
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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7 D/ ?: f2 M3 P% ?4 z1 v4 非小细胞肺癌相关临床试验+ A5 K% E- j) [* z
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)2 C. |( v" A' o( c+ r* ]- A0 x
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
; d+ K$ h) Q7 R; ](2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)+ A; q+ t" u. E7 c% T6 \" O8 H% x
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
8 x% E O4 {2 k" y- i(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)- p7 A( }8 d6 u2 a7 }2 a2 N- a9 ?
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
4 X( I1 z' V* g0 w(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
6 o1 @* Z+ U% v( thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
% l" X7 ] ?+ B! ^(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
/ |7 F0 N8 |+ q+ I" R. `% k(1期临床,已结束)& \7 S/ t) e2 @. M% R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16& K2 B/ {9 w2 Y5 O0 C
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
n! I# K2 ~' r) b2 T" y Bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
( V, i0 ~, r3 Y9 H, d8 K: j) O(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
5 R1 v5 |% P! D2 P2 y& U1 K; Thttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31, y3 N: F, t6 e8 k
5 副作用和处理
+ N' q) Y. u- n5.1 副作用+ b; t" L% x3 e1 Z( C' M0 ^+ _
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
6 n/ G- G: H( w4 e; `(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。# Z; H4 i, w/ v! x6 A# h
注:易蒙停的使用
& A! Q# W z6 p. T易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
, F0 r6 j8 k$ t* X, e& W% |$ U若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。7 `, }" q* F$ E, ]) ?0 I+ \
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。: C8 X+ t* O5 i% v9 w
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。8 m( i$ k9 _4 [- r: D% m) g
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
6 w" ~! a) y2 r5 y7 B8 y, q4 t(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。# S+ H+ ~% K" Z
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。( G L4 ~) O3 F" s3 G7 H: \
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
. ]! q: s/ N' v* C+ B' ~9 z(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
) E' k0 I3 D6 ]% ]- Z2 U保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。6 J5 b: [4 J: ~. |
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。; ?( S( Q! ?. u, q7 ?# Q# A
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
$ B& _; E- K1 X# s4 m(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。5 E. \" r0 ]9 [7 y D: q' Z- {0 H
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
; N2 V u6 e- J+ x(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
4 \" J6 `0 h# A(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。! g; q8 V5 x8 W) j
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
3 R, d& s0 Z- H(11)鼻衄:安络血、云南白药等。% P2 i# ?7 _1 y2 b5 v I
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
: S9 q( [# w8 ?# y a& k* d E(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。; Y6 D5 |& j c2 i9 |
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。2 k$ y1 M! A6 Q" X" f0 W$ b1 ]
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
5 I6 V8 @$ G& w# y3 V* Q6药物相互作用0 D: {) {) S* d! w' `. k8 R5 Y" {
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
+ ?% e. [% Z" K- H4 f9 u/ q强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):, }9 s6 `7 ^2 w6 R' P' {9 X
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。, g9 b0 k+ W5 c
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
! p9 Q- G2 M9 ~6 M利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
; L3 ^& M q1 q7 ?7 临床有效率& K5 ]& T% E! r0 B) Q
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