颅内原发性恶性黑色素瘤的诊治进展

[摘要】 颅内原发性恶性黑色素瘤由颅内黑色素细胞发展而来，临床上发病率极低，临床症状不典型MRI表现多样，因此 极易误诊，确诊主要依据术后病理及免疫组化结果。手术切除加术后放疗是其主要的治疗方法，此外还有化疗、免疫治疗、靶向治疗等。颅内原发性黑色素瘤预后较颅内转移性黑色素瘤好，但需严密随访。文中就颅内原发性恶性黑色素瘤的疾病特征及诊 断治疗进展进行综述。

7 I8 z$ l5 f' z& u2 a0 i4 {  t

0引 言

颅外恶性黑色素瘤通常发生于皮肤、黏膜和眼 部¨J。颅内恶性黑色素瘤占所有颅内肿瘤的大约0．1％，分为继发性和原发性2种，继发性颅内黑色素瘤主要由皮肤、黏膜或眼部虹膜、睫状体、脉络膜及视 网膜的恶性黑色素瘤转移而来，在脑转移性恶性肿瘤 中，仅次于肺癌和乳腺癌，位列第三位怛J。颅内原发 性恶性黑色素瘤可发生于软脑膜的任何部位，可以直 接种植，也可以血行转移，根据经脑膜播散或侵犯脑 实质，可分为弥漫性侵及脑膜与脑实质内结节性病灶 2类。

1疾病特征

颅内原发性恶性黑色素瘤十分罕见，发生率约 0．005／100000，男性的易感性高于女性，首次报道在 1859年‘3—5|。

1．1病因及部位特征

2 `5 p: a  y7 I$ x  b

细胞遗传学分析显示中枢神 经系统原发性恶性黑色素瘤存在6号染色体的结构 畸变∞J。目前，颅内原发性黑色素瘤被认为从黑色素 细胞发展而来，主要来自于软脑膜黑色素细胞，黑色 素细胞被认为起源于神经嵴，在胚胎形成期间主要迁移到上皮的基底层和毛基质，也迁移并定植于内耳、 葡萄膜和软脑膜o 7。。颅内的黑色素细胞位于脑底部、 脑室、视交叉、脑叶的沟裂、脑干网状结构、黑质、蓝斑和脉络膜中等，在颅后窝特别是延髓腹外侧分布最集 中∞'_-81。颅内原发性黑色素瘤常位于鞍区、小脑、桥 小脑角及松果体区等¨一。

; g5 [7 P4 K# t& e5 W1 r4 Z

1．2临床表现及症状体征

颅内恶性黑色素瘤的临 床症状描述为由于颅内高压导致的头痛、呕吐，脑积 水(43．2％)，由于压迫导致的局灶性神经功能缺损(34．6％)，蛛网膜下腔出血(17．3％)和癫痫 (11．1％)。有太田痣者需警惕颅内原发性恶性黑色 素瘤的存在”o。颅内原发性黑色素瘤在生长扩散中 肿瘤细胞常脱落入蛛网膜下腔，也可浸润腐蚀脑表面 血管导致蛛网膜下腔出血，临床上极易误诊为蛛网膜下腔出血的脑血管疾病，腰穿检查如能发现黑色素瘤 细胞，即可明确诊断。

1．3影像学特征

( f8 Y" _9 G* ~

影像学上，x线平片和全脑血管 造影均无特征性改变。CT平扫多表现为圆形均匀高 密度，边界清，扫描缺乏特异性。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对 于黑色素瘤的诊断有重要的价值和意义。典型的黑 色素瘤中黑色素的自由基和不成对的电子形成金属 螯合物，表现出顺磁性的同时在MRI上缩短T1加权 像(T1weighted image，T1wI)和T2WI的弛豫时间，典型表现为短T1和短他信号，在T1WI上为高信号， 在T2WI上为低信号，FLAIR扫描上高信号，可因黑 色素含量及分布不均而表现出高低混杂信号，增强扫描病变多强化。T1加权像上呈高信号的物质有：钆 对比剂、血红蛋白降解产物、脂肪、高蛋白物质、黑色 素和矿物质一J，因此若并发出血，信号更加混杂，增加 诊断的难度。根据肿瘤黑色素的含量，颅内恶性黑色 素瘤分为4种亚型，在MRI上显示出不同的影像学 特点：①黑色素型，T1WI高信号，T2WI低信号，质子密度加权像等或高信号；②非黑色素型，T1wI低或 等信号，T2WI和质子密度加权像等或高信号；③混合 型，表现为一种混杂的特性；④出血型，表现为不同阶 段的出血。黑色素型和出血型大约占了颅内恶性黑 色素瘤的70％¨1。

& I* l/ a) ]+ @" N% J

1．4病理学及免疫性表现

5 b3 _+ }' Q$ m% a' z8 G

病理学诊断是诊断恶性 黑色素瘤的金标准。中枢神经系统肿瘤分类及分级 (WHO，2007)将原发性黑色素细胞病变分为：(D弥漫 性黑色素细胞增生症；②黑色素细胞瘤；(爹恶性黑色 素瘤；(梦脑膜黑色素瘤病。黑色素细胞瘤虽是良性肿瘤，但可以向恶性黑色素瘤转化。10。11 J。恶性黑色素 瘤肉眼观察质软，可呈黑色、棕红色、蓝色或无色∞1， 光镜下，恶性黑色素瘤由排列成疏松的巢状、束状或 片状的纺锤形或上皮样细胞组成，恶性黑色素瘤有显 著的细胞多形性和核异型性、高的核质比、高的细胞密度和有丝分裂率、高的MIB．1标记指数(平均 8．1％)、明确的浸润和凝固性坏死¨2。”1。

免疫组化方面，黑色素瘤的s．100、抗黑色素瘤抗体(HMB一45)、波形蛋白(vimentin，VIM)、Melan—A 为阳性。S．100是一种酸性钙结合蛋白，起源于胚胎 外胚层神经嵴的肿瘤都可以表达S一100，敏感性较高。 HMB-45能够与前黑素小体球蛋白结合，与黑色素瘤 特异性抗原和不完全黑色素瘤细胞反应，染色程度与分化程度相关，特异性较好。VIM是间叶细胞肿瘤的标记物。Melan．A亦称T细胞1识别的黑色素瘤抗原，主要用于恶性黑色素瘤和伴有黑色素细胞分化的 肿瘤的诊断与鉴别。黑色素瘤不表达神经胶质纤维 酸性蛋白、细胞角蛋白和上皮细胞膜抗原∞J。此外， VIM和细胞增殖核抗原(Ki-67)可以判断黑色素瘤的良恶性。

2诊断与鉴别诊断

因为临床症状不典型，MRI表现多样，术前诊断 颅内原发性黑色素瘤很困难，误诊率极高，如伴有神经皮肤黑色素沉着症，或脑脊液检查发现黑色素或包 含黑色素的细胞有助于诊断，确诊主要依据术后的病 理结果¨o。

根据病史、症状体征、影像学特征与术后病理及免疫组化结果，颅内黑色素瘤可以与脑膜瘤、胶质瘤、 神经鞘瘤、海绵状血管瘤及脊索瘤等鉴别。

; y! W9 z9 i" _+ ?+ l: B  w

颅内原发性恶性黑色素瘤需要与颅内转移性恶 性黑色素瘤相鉴别。在病理形态学上，两者无法鉴 别。Hayward提出了有助于颅内原发性黑色素瘤诊 断的几个因素：

①中枢神经系统外没有恶性黑色素 瘤；

②涉及软脑膜；

③髓内脊髓病变；

④脑积水；

⑤肿 瘤位于垂体或松果体腺；

⑥单一的颅内病变E81。

1980 年Willis等提出了颅内原发性黑色素瘤的3个诊断 条件：

①皮肤和眼球没有黑色素瘤；

②皮肤和眼球没 有黑色素瘤切除史；

③内脏器官无黑色素瘤的转 移‘1 3I。有报道称，对恶性黑色素瘤行H—MRS检查， 原发性恶性黑色素瘤表现出胆碱复合物(Cho)升高， N一乙酰天门冬氨酸(NAA)降低，Cho／NAA比值升高。 继发性恶性黑色素瘤，Cho峰升高不明显，NAA峰降 低不明显。因此，推测H—MRS或许有助于鉴别原发 性与继发性恶性黑色素瘤，但尚需大样本验证11 4|。

3治疗

$ c) Y6 }: ]6 c6 G7 R7 M! {9 s7 A( p  d

手术治疗是患者的首选治疗方法。手术切除加术后放疗是其主要的治疗方法。治疗方式的选择要 综合考虑肿瘤的位置、大小、数量，患者的症状及其身 体状况等。

; o/ `0 B/ l' w$ e; O0 m( x

3．1手术治疗

如果单个原发病灶直径>3 em，表 现为占位效应或出现脑脊液循环障碍，先行显微手术切除，术中尽量全切肿瘤，术后行立体定向放射治疗； 如果病灶最大直径>3 cm，表 现为占位效应或出现脑脊液循环障碍，先行显微手术切除，术中尽量全切肿瘤，术后行立体定向放射治疗； 如果病灶最大直径<3 cm或病灶位置深，经立体定向 活检确诊后再行放射治疗。病灶完全切除的患者的预后要好于部分切除的患者；接受显微手术加放疗的 患者的预后要好于仅接受显微手术或放疗的患者，局 部复发率和神经并发症的发生率都要降低∞j。

3．2放疗

颅内黑色素瘤的肿瘤细胞有很好的放射 性损伤修复能力，传统采用全脑放射治疗，但易造成 认知能力下降旧j。立体定向放射治疗对脑组织损伤小，局部复发率低，效果好于传统的全脑放射治疗，大 剂量分次放射可以提高治疗效果’15I。全脑放射治疗 加立体定向放射治疗的效果好于单独的全脑放射治 疗或立体定向放射治疗。放疗后局部肿瘤的控制率 超过80％L 3 J。

" ]& R4 I' w& A  Y

3．3化疗

替莫唑胺和福莫司汀具有烷基化细胞毒 活性，可以穿过血脑屏障，它们与放疗结合对于胶质 瘤以及脑转移性黑色素瘤的疗效已经被证实016]。

3．4免疫治疗

免疫制剂如白细胞介素2和干扰素 因难以穿透过血脑屏障几乎无作用。易普利姆玛是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体，在一 项Ⅱ期试验中对中枢神经系统黑色素瘤的有效率达到 16％。此外，MK．3475作为一种抗程序化死亡一1单克隆抗体对黑色素瘤治疗也有一定作用ⅢJ。

3．5靶向治疗

基因靶向治疗也是颅内恶性黑色素 瘤的辅助治疗手段。超过50％的黑色素瘤存在 BRAF基因的突变，突变BRAF的抑制剂——达拉菲 尼和维罗非尼在临床试验中显示出一定的治疗作 用[17．1 8。

7 e' j5 ]* Y) c% R: P6 @& ~

3．6其他治疗

水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)是一种溶瘤细胞的病毒，对干扰素信号通 路缺陷的肿瘤有极强的亲和力，约50％的人类黑色素瘤存在这种缺陷。VSV可以感染并溶解大多数的 黑色素瘤，其中BRAF突变的细胞极其敏感，而正常的黑色素细胞不受影响。实验证实经SCID小鼠尾静 脉注入的VSV—rp30可以感染颅内的黑色素瘤。VSV 用于临床上的颅内黑色素瘤治疗还需要解决VSV的 变异、高复制速率以及潜在的神经毒性等问题u9。。

4结语

颅内黑色素瘤的血运丰富，易侵犯血管并引起瘤内出血和广泛血行性播散转移，预后极差。颅内黑色 素瘤的预后与有丝分裂的程度、软脑膜的播散、手术 切除的程度以及肿瘤的部位有关¨j。单一的颅内原发性黑色素瘤的平均生存期为20．7个月，如果发生 软脑膜播散平均生存期为6．7个月，而颅内转移性黑 色素瘤生存期仅为3-6个月∞'8，20 J。因此区分原发性和转移性黑色素瘤对判断预后很重要，可以进行全身 皮肤黏膜和眼睛检查、胸腹部CT平扫加增强以及全 身PET检查等。

0 L# A: W: F( L( Z" H

颅内原发性黑色素瘤发生颅外转移极其罕见，国外有病例报告称斜坡原发性恶性黑色素瘤发生了广 泛的全身骨骼转移，也有报道称可以转移到肺、脾、胰 腺和肾，说明了这种肿瘤严密随访的重要性。

' ?+ y& ]4 F# m