Opdivo和Keytruda适应症相似，使用时有哪些异同影响效果

O药（Opdivo,纳武单抗）和K药（Keytruda,派姆单抗）是患者们最为了解的两种免疫治疗明星药物。自2014年上市以来，这两种抗体类药物在适应证、有效率、不良反应等方面的表现都极为相似。因此不少患者面临药物选择的问题时，往往会左右为难。今天我们就来了解一下这两种药物的不同之处和相同之处。
图一
需要指出的是，目前并没有临床试验直接对比这两种药物的效果，下文的对比数据都是基于既往的文献资料和美国或欧盟药品管理局披露的数据。
阻断PD-1与PD-L1结合的能力对比
先来了解免疫治疗的原理。T细胞号称“人体卫士”，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的 ，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，便派出PD-L1蛋白（PD-1的配体）。当PD-1与PD-L1结合后，便提供了抑制性信号，诱导T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖，于是肿瘤细胞就会肆无忌惮地增殖。免疫治疗的原理就是阻止PD-1与PD-L1的结合，使T细胞获得自由，纵横驰骋剿灭癌细胞。

Opdivo和Keytruda都是抗体类药物，通过牢牢地“抓住”T细胞表面的PD-1受体，“挡住”PD-L1配体结合面(Zak et al., 2015)。PD-1与PD-L1结合面积为1970Å2（1Å2=10-10米），上述的两种抗体在“抓住”PD-1的同时都能遮挡住结合面的一部分，因此就阻止了PD-1和PD-L1的结合。Opdivo与PD-1结合面积为1487-1932.5Å2(Tan et al., 2017)，比Keytruda的结合面积1774-2126Å2要小一些，但是面积大小并不是最重要的，重要的是要挡对地方，如果“挡偏了”挡不住PD-L1结合面的话，即便“抓住”了PD-1，依然阻止不了PD-1/PD-L1结合。另一个重要对比指标是“抓”得牢不牢。如果很容易就被竞争者挤掉的话，就谈不上封闭PD-1了。这方面Opdivo就表现得略胜一筹了，比Keytruda结合能力强近10倍（Kd：3.06pM vs. 29pM）(Lee et al., 2016)。但不要小看Keytruda，它比PD-L1结合PD-1的能力强上了2万6千多倍呢！
图二
以上数据均为蛋白离体以后的试验数据，对于药物在体内的表现仅有参考价值。两种抗体封闭PD-1效果都是非常好的，就像无论用“宰牛刀”还是用“宰猪刀”杀鸡，效果都没有什么分别。
代谢动力学对比
两种药物的药物代谢动力学表现也极为相似。近日Opdivo的剂量调整申请（每4周一次，每次480mg）也是以半衰期26.7天的代谢数据作为依据的。
图三
临床试验数据对比
有研究者统计了Opdivo和Keytuda治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿生殖系统肿瘤临床实验的效果，两者客观缓解率相似(Carbognin et al., 2015)。另一项对1887例化疗后使用Opdivo和Keytuda的非小细胞肺癌患者的统计研究表明两种药物在客观缓解率、总生存期、无进展生存期等方面均无显著性差异，严重不良反应类型和不良反应比例也相似，使用Opdivo的患者>3级不良反应比例要稍少于Keytruda，这也可能与不良反应管理方案和报告机制有关(Peng et al., 2017)。但值得注意的是，在如下统计的众多临床试验中PD-L1表达阳性的患者，客观缓解率明显高于阴性患者。
图四
对于已经批准的适应证，两种药物的客观缓解率对比也相似：
图五
用药剂量与价格对比
图六
Opdivo和Keytuda的使用剂量有明显差异，而且近日Opdivo又向FDA提交了新的剂量调整申请。根据目前官方推荐的使用剂量，参考新加坡医院的售价来计算，Opdivo和Keytuda三个月的费用仅相差1200元人民币，在昂贵的药价面前微乎其微。
还有，两种药物的保质期也有所不同。Opdivo的保质期为两年，Keytruda为三年。
图七
图八

综上，Opdivo和Keytuda就抗体性质而言并没有本质的区别，在PD-1分子结合能力、阻碍PD-1/PD-L1结合的效率、药物代谢动力学表现、价格等方面也无明显差别，理论上它们属于可相互替代产品。其临床试验结果不同、已获批的临床适应证不同主要是因为临床试验设计方案、纳入患者的筛选条件以及所配套使用的PD-L1检测试剂盒等等方面的差异所导致的。因此，对于患者来说最重要的是确定是否属于免疫检查点抑制剂适用群体，至于具体选择哪种药物还是应由免疫治疗经验丰富的医生来帮助判断。
另外，值得一提的是，目前PD-1药物还未在中国内地上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际医院就诊，医生会结合患者实际情况为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。详情请拨打40000-77672向新加坡泰和国际医院中国转诊办公室进行咨询。