林根教授、蔡修宇教授：肺癌MET变异答疑解惑 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

为帮助MET基因异常等少见靶点NSCLC患者解决在治疗过程中的诸多困境，中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会携手与癌共舞论坛，特别推出“愈见新生”NSCLC少见靶点系列直播活动，旨在为肺癌患者及其家属搭建起一座获取精准、前沿且专业的医学科普知识桥梁，助力患者在抗癌之路上做出更科学、更合理的决策。

近年来，MET异常的诊治策略不断取得突破性进展。那么，如何选择精准有效的治疗方案？以及在众多药物中如何做出最佳抉择？在这篇文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授与中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授于4月23日在“无所畏惧——肺癌MET变异答疑解惑”直播中的精彩内容，针对MET异常患者在治疗过程中遇到的各种疑问进行答疑解惑。

共性问题科普

问：MET抑制剂具体可分为哪些类别？不同类别具体有哪些差异？

林根教授：目前，MET抑制剂主要可分为三类。跨膜蛋白在细胞膜内存在ATP结合位点，ATP与之结合后，可激活蛋白，进而引发多种恶性生物学行为。

第一类为ATP竞争性结合抑制剂（Ⅰ型），又可细分为Ⅰa 类和Ⅰb 类。Ⅰa 类属于多靶点抑制剂，如克唑替尼，除抑制MET外，还可抑制ALK等靶点，专一性相对较弱；Ⅰb类为高选择性抑制剂，如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等临床常用的MET抑制剂均属于此类。Ⅰb类抑制剂选择性好、抑制活性高，对激酶具有较强的亲和力。

第二类是Ⅱ型抑制剂，以卡博替尼为代表。其与Ⅰ型抑制剂的区别在于，不仅能够占据ATP结合位点，还可与ATP口袋中的其他非活性构象结合。基础研究表明，当患者对Ⅰa类或Ⅰb类抑制剂产生耐药后，可尝试使用Ⅱ型抑制剂；反之，若卡博替尼治疗无效，也可考虑使用Ⅰ型抑制剂。

第三类是Ⅲ型抑制剂，即变构抑制剂或非ATP竞争性结合抑制剂，此类抑制剂的结合位点位于ATP口袋之外，目前相关药物仍处于研发阶段。

总体而言，当前临床常用且疗效较为可靠的MET抑制剂主要为Ⅰb类，患者大致了解这一情况即可，无需深入探究各类抑制剂的详细分类。

问：Ⅰb类MET抑制剂耐药后，选用Ⅱ类MET抑制剂的疗效如何？

林根教授：早期研发的Ⅰa类MET抑制剂，是与ATP结合位点结合的多靶点药物，对MET位点的作用不够精准特异。目前，Ⅰb类MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼等）是临床使用的主要药物。当患者对Ⅰb类MET抑制剂产生耐药后，常出现如D1228N等突变，是导致耐药的重要原因。

Ⅱ类MET抑制剂（如卡博替尼），不仅能够与ATP结合位点结合，还可与MET处于非活性状态下的非ATP结构结合，从而实现抑制作用。因此，理论上部分对Ⅰb类MET抑制剂耐药的患者，可尝试使用卡博替尼进行治疗。然而，临床数据显示，使用卡博替尼治疗Ⅰb类MET抑制剂耐药患者的效果并不理想。所以，虽然从机制上看有效，但在临床实践中，其实际治疗效果仍有待进一步考量。

问：MET 14跳突肺癌患者的一线治疗方案如何选择？部分免疫高表达的患者，化免联合与MET抑制剂相比，疗效如何？

蔡修宇教授：从临床实践及循证医学证据来看，推荐MET 14跳突患者一线治疗优先选择MET单靶点抑制剂。相较于多靶点药物，单靶点抑制剂具有更强的针对性。以克唑替尼为例，其同时抑制ALK、ROS1与MET三条通路，而单一靶点抑制剂副作用更低，药物浓度可有效提升，进而增强抑制效果。多靶点药物因作用通路广泛，副作用相对更多。临床数据显示，卡马替尼治疗MET 14跳跃突变患者的中位无进展生存期已超过一年，显著优于化疗药物（中位无进展生存期约四至六个月），两者的疗效差距明显。

关于联合治疗，目前缺乏充分循证医学证据支持MET抑制剂联合化疗可提升疗效。MET抑制剂的毒性通常大于EGFR通路的抑制剂，联合化疗会进一步加剧不良反应，患者耐受性差。

在免疫治疗方面，虽然MET 14跳跃突变患者常表现为PD-L1高表达，但此类高表达多为适应性表达，并非真正意义上能预测免疫治疗疗效的PD-L1高表达，实际的免疫治疗效果欠佳。临床中，存在因PD-L1高表达先行免疫联合化疗，后确诊MET 14跳突的病例，部分患者在使用克唑替尼后出现严重肝损伤。研究表明，MET抑制剂与免疫治疗联合使用，可能引发严重肝毒性。若需序贯使用这两类药物，建议在停用靶向药至少五个半衰期后再启动免疫治疗，以确保安全性。

问：MET抑制剂对脑转移病灶的控制情况如何？不同类型的MET抑制剂在治疗脑转移病灶时，疗效是否存在差异？针对脑转移病灶，使用MET抑制剂治疗时是否还需要联合放疗等局部治疗手段？

林根教授：由于MET 14跳突的发生率较低，也没有不同MET抑制剂针对MET 14跳突进行头对头比较的研究，因此难以明确不同类型的MET抑制剂在治疗脑转移病灶时疗效是否存在差异。现有数据多为各地实验数据与化疗等其他治疗手段的对比，比如前面提到的卡马替尼，临床研究中报道了多例脑转移患者有深度缓解。

在脑转移病灶的控制方面，虽然多数MET抑制剂临床试验会将有症状或难以控制的脑转移患者排除在外，但从实际疗效数据来看，MET抑制剂对脑转移病灶具有一定控制效果。肿瘤的生物学行为特点对脑转移疗效起关键作用，当存在对MET抑制剂敏感的MET 14跳突时，即便肿瘤发生脑转移导致局部血脑屏障被破坏，全身治疗也能在局部发挥作用，这与EGFR靶向治疗中外周和中枢神经系统疗效无本质差别，甚至存在外周无效但中枢系统有效的情况非常类似。

关于是否联合放疗等局部治疗手段，在缺乏高效靶向治疗的时期，手术、放疗是处理脑转移的重要手段，出现脑转移和脑水肿时放疗必不可少。但随着高效靶向药（如MET抑制剂）的应用，患者生存期延长，放疗的长期毒性反应（如认知功能下降等）逐渐受到重视。因此，建议先使用MET抑制剂治疗一到两个月，通过脑部磁共振观察病灶控制程度，再决定放疗时机；若患者存在严重脑水肿等情况，则应在全身控制的基础上适时介入放疗，具体治疗方案需根据患者个体情况进行个性化制定。

问：耐药的产生，与患者自身的生活方式、用药方式等因素是否存在一些关联性？

蔡修宇教授：耐药可分为原发耐药与继发耐药。在EGFR-TKI治疗时代，通常将用药3个月内出现的耐药定义为原发耐药。这类耐药往往与患者存在某些基因的“乘客”突变相关，常见如 TP53突变、某些基因片段缺失等，这些基因突变是导致原发耐药的重要因素。虽然生活方式理论上可能对耐药产生影响，但对于原发耐药患者而言，其耐药主要由肿瘤本身的生物学特性决定，生活方式的干预作用相对有限。

而继发耐药，即患者在使用靶向药物两三年甚至四五年后出现的耐药情况，其影响因素更为复杂。从临床经验来看，患者不良的生活习惯，如长期熬夜、吸烟等，日积月累可能对免疫系统产生影响，进而影响耐药进程，生活方式对继发耐药的发生可能存在一定作用。但总体而言，原发耐药更多归因于基因层面及肿瘤信号通路的异常，而继发耐药除了肿瘤自身演变外，生活方式等因素也可能参与其中。

问：MET抑制剂有哪些常见不良反应？出现哪些不良反应或症状需要就医处理？

林根教授：MET抑制剂常见的不良反应包括消化道反应（如恶心、呕吐）、肝功能损害、皮疹以及水肿等。其中，较为严重的不良反应主要是肝功能损害和水肿。

根据临床观察，MET抑制剂引发的水肿并非普通类型，许多患者使用利尿剂难以缓解。这种水肿与常见的皮下疏松结缔组织水肿（按压后会出现凹陷）不同，更像是淋巴水肿。在病情较为严重时，患者的皮肤会呈现橘皮样改变，且并非凹陷性水肿，利尿剂基本无效。虽然在国内的一些学术会议上已提及此类临床发现，但仍希望能通过对更多全国范围内的患者进行研究观察来进一步证实。因此，无论是国内专家还是患者，都需注意，部分严重的水肿难以通过利尿药处理。

不同的MET抑制剂，其不良反应的表现和严重程度存在差异。有的抑制剂导致的消化道反应和肝功能损害相对较高，有的则双下肢水肿或水肿反应相对较低。但只要使用MET抑制剂，都有可能出现这些常见的不良反应，只是在不同药物上的发生概率有所高低之分。这是因为MET通路的相关因子（肝细胞生长因子）与肝功能保护以及血管生成、淋巴管生成密切相关，当该通路被阻断时，就可能引发上述问题。

此外，值得注意的是，尽量不要将MET抑制剂与免疫药物、抗血管药物联用，因为这些药物联用可能会增加不良反应发生的风险。所以，联合治疗并非轻易就能实施，正是由于这些药物本身的副作用有时较为严重。

当出现以下情况时，患者需要及时就医处理：一是肝功能损害严重，如出现黄疸、肝功能指标明显异常升高等；二是水肿情况严重，如影响到肢体活动、呼吸等正常生理功能；三是消化道反应剧烈，如频繁且严重的恶心、呕吐，导致脱水、电解质紊乱等；四是皮疹严重，如出现大面积皮疹、皮疹破溃感染等。

问：如果患者因不良反应严重而需要减少药物剂量，如何科学调整？当患者的身体状况有所改善，需要恢复用药时，又应该遵循哪些原则？

蔡修宇教授：这是一个非常贴近临床实践的问题。当患者出现不良反应时，首先需依据分级标准，将不良反应分为1-4 级（即轻、中、重等不同程度）。对于一级不良反应，通常采取密切观察并给予对症处理，一般无需调整药物剂量。

关于水肿这一常见不良反应，虽然目前相关指南或共识中多推荐使用利尿剂进行处理，但临床实践发现，传统的螺内酯与呋塞米等药物对MET抑制剂所致水肿的治疗效果欠佳。部分患者在肾内科就诊后使用托伐普坦（商品名苏麦卡，常用于治疗低钠血症），仅服用1/3片，其利尿效果较传统利尿剂更为显著。此外，在评估水肿原因时，需充分考虑患者病史，由于肿瘤患者多为高龄，且常因长期运动减少或卧床导致血栓风险增加，同时部分患者可能存在心脏基础疾病或接受过多次化疗，因此需鉴别水肿是否由心源性因素或血栓引起，排除这些严重病因后，方可诊断为药物性水肿。

临床上，针对药物性水肿可采取辅助措施：建议患者减少食盐摄入，以降低钠水潴留程度；指导患者睡觉时抬高下肢，如在脚下垫枕头；同时，可借鉴乳腺外科护理经验，通过淋巴按摩、上肢爬墙运动等方式，减轻肢体水肿症状。

若患者出现中度或重度不良反应，建议暂停用药或减少药物剂量。待不良反应恢复至一级水平后，可考虑恢复用药。一般而言，药物减量幅度控制在25%-50%；若出现三级及以上不良反应，则必须暂停用药。

问：对于部分罕见但严重的不良反应（如间质性肺炎），如何进行早期识别和诊断？一旦发生，患者康复后还能继续使用 MET抑制剂吗？

林根教授：在临床实践中，虽然靶向药物引发间质性肺炎的情况存在，但整体发生率较低。目前，尚无有效指标能够提前预测患者使用MET抑制剂后是否会发生间质性肺炎，无法仅通过血液检查或其他检测来明确判断其发生与否。然而，对于存在肺部基础疾病的患者需格外关注，尤其是慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺纤维化等患者，这部分人群发生间质性肺炎的风险相对更高。

间质性肺炎发生时，患者常以咳嗽、呼吸困难等症状为主。若患者出现上述症状加重，或原本无相关症状却突然出现，应立即就医并进行胸部CT检查。通过胸部CT检查，通常可对间质性肺炎进行较好的诊断与鉴别诊断，后续再根据检查结果，采取停药、减量、更换药物等针对性处理措施。

至于患者康复后能否继续使用MET抑制剂，需依据间质性肺炎的严重程度而定。若病情较为严重，不仅需要停用当前药物，再次使用同类药物时也需极其谨慎，应充分权衡治疗获益与风险。

问：在服用MET抑制剂进行靶向治疗后，应保持怎样的复查频率？如果影像学检查显示肿瘤大小稳定，但肿瘤标志物出现升高，是否提示出现耐药？

蔡修宇教授：通常而言，患者开始服用靶向药物，不仅限于MET抑制剂，其他抑制剂亦是如此。根据临床经验，首次复查一般安排在用药后1至1.5个月。对于后续病情稳定的患者，复查间隔可延长至2至3个月，我在临床中的多数患者以3个月为复查周期。在临床试验中，对靶向药物治疗的复查要求较为严格，通常要求患者在用药后第1个月即进行复查。但在临床实践中，若患者症状明显缓解，或因各种原因（如不想频繁接受CT检查、肾功能不佳、血肌酐较高等情况），仅需观察病灶大小，复查时间可适当延迟，也可用平扫替代增强扫描。

关于肿瘤标志物，国内检测较为普遍，且大多纳入医保。而在国外，肿瘤标志物检测并非常规项目。临床上需明确，治疗的对象是肿瘤本身，而非肿瘤标志物。对于肿瘤标志物的轻微波动，不必过度在意。在国外，肿瘤标志物检测常与影像学检查同步进行，作为辅助参考指标。若患者抽血方便且存在担忧，可在每次入院时加做该项检查。目前，MRD（微小残留病灶）检测在肿瘤治疗领域受到更多关注，在临床试验中，通常每3个月进行一次监测。在临床实践中，若该项检测免费，患者可选择定期检测；若需付费，可适当减少检测频率。即使MRD检测结果升高，只要肿瘤处于稳定状态，暂无需改变治疗策略，过早干预未必优于适时干预。

个性化问题答疑

问：患者为原发MET扩增患者，一线应该选择什么方案？是否可以使用MET抑制剂？

蔡修宇教授：对于MET 14跳跃突变患者，临床首选靶向治疗。然而，目前获批及纳入医保报销范围的MET抑制剂，其适用对象均为MET 14跳跃突变患者，而非MET扩增患者。这一规定源于临床试验数据——MET扩增患者接受靶向治疗的效果差于MET 14跳跃突变患者。此外，尚无充分证据表明MET扩增患者对免疫治疗或化疗的反应不佳。因此，目前针对 MET扩增患者，一线标准治疗方案与野生型患者一致，以化疗为主。若患者高龄或体力状况较差，可考虑单用免疫治疗。值得注意的是，原发MET扩增患者在临床中较为少见，临床中更多遇到的是EGFR耐药后，尤其是三代EGFR-TKI耐药后合并MET扩增的患者。对于原发MET扩增患者，建议进一步明确诊断。

问：患者为肺腺癌ⅣB期，EGFR 21外显子突变，服用伏美替尼2粒，25个月。目前高度怀疑脑膜转移，腰穿脑脊液病理未查到癌细胞，脑脊液基因检测MET扩增多倍体。如果双靶治疗建议吃哪款药物？是否需要同时鞘注？

蔡修宇教授：在接受三代EGFR靶向药物治疗的驱动基因突变患者中，常出现继发耐药通路，其中MET扩增较为常见。临床中，双药联合治疗方案已有相关临床研究完成，例如卡马替尼联合治疗的研究。因此，卡马替尼可作为双靶治疗的药物选择之一。

使用此类联合治疗时需注意，MET抑制剂易引发外周水肿，对于合并脑膜转移的患者，外周水肿可能反映为脑水肿，致使部分患者短期内头痛症状加剧。这与免疫治疗中因皮质醇低引起低钠血症导致脑水肿的情况类似。双靶治疗引发的水肿问题不容忽视，虽然出现此情况的比例不高，但需引起重视。此外，目前临床上针对该类水肿尚无特效药物，也不宜长期用药。因此，建议考虑进行鞘注治疗。尤其是在双靶耐药后，培美曲塞鞘注临床经验较为丰富，且起效较快，短期内疗效显著。

问：一名肺鳞癌患者，有40年吸烟史，目前已经戒烟10年，合并MET 14跳突。一线治疗方案应该选择化免还是选择卡马替尼？

林根教授：在考虑肺鳞癌合并MET 14跳突患者的一线治疗方案时，存在多种情况需要综合分析。首先，对于有抽烟史的患者，若穿刺活检为小标本，可能存在腺鳞癌的情况，虽比例较低，但当检测到MET 14跳突时，可考虑靶向药物，像问到的卡马替尼进行治疗。

然而，绝大多数情况下患者可能是纯鳞癌。目前纯鳞癌出现MET 14跳突的相关治疗数据较少，可参考EGFR突变的相关情况。若纯鳞癌患者出现EGFR突变，接受EGFR靶向治疗的疗效往往不佳。这是因为不同癌种的基因组学背景不同，如同一片森林中不同的树叶，不能仅依据单一靶点就决定治疗方案。

对于有40年吸烟史且已戒烟10年的男性患者，手术标本病理确诊为鳞癌，若采用标准的鳞癌处理方案，初始可先选择免疫加化疗。若后续该方案治疗失败，可以尝试针对MET 14跳突的治疗。但从目前其他癌症类似数据来看，纯鳞癌存在驱动性突变时，一般疗效不太理想。

问：患者70岁，肺鳞癌晚期伴随骨转移，PD-L1表达50%，原发MET扩增6倍，一线采用白紫+卡铂+K药失效，半年后发生脑干转移，骨转移病灶进行放疗也未缓解，后改用卡马替尼2月，目前稳定，但骨转疼痛依然严重，30mg奥施康定仍无法缓解。请问，骨痛没缓解是否表明MET 抑制剂没有很好的效果？如果靶向耐药，三线方案如何选择？

蔡修宇教授：患者PD-L1表达高达50%，具有重要的临床意义。在临床研究中，骨病灶通常不被列为可评价病灶，这是因为骨组织修复过程较为缓慢。正如俗语“伤筋动骨一百天”所述，骨组织修复一般需要约三个月时间，即便治疗有效，骨组织的形态学改变也需较长时间显现。因此，不能仅依据骨病灶的情况判断治疗效果。若原发病灶、转移淋巴结等可评价病灶出现缩小，而骨病灶无明显变化，不应将其判定为疾病进展（PD）。在此情况下，患者的症状表现是重要的评估依据。

对于孤立性骨转移导致的疼痛，若转移部位不在骨盆等影响造血功能的关键区域，可采用立体定向放射治疗（SBRT）等局部放疗手段，这对缓解骨痛通常具有显著效果。

若患者出现靶向耐药，鉴于其较高的PD-L1表达水平，可考虑将MET二代抑制剂与免疫治疗联合应用。以卡博替尼为例，该药物与免疫治疗联合使用，在尿路上皮癌、肾癌及肝癌等领域已完成大规模Ⅲ期临床试验。在临床实践中，此联合方案也展现出一定疗效，对于PD-L1表达50%以上的患者而言，是一种可行的无化疗治疗方案。此外，二线化疗联合抗血管生成治疗，同样是可供选择的治疗策略。

问：一名女性患者，肺腺癌晚期，ALK融合，此前一直服用阿来替尼，后进展重新进行基因检测，测出MET扩增（6倍扩增），现在服用阿来替尼联合卡马替尼。阿来替尼全剂量，卡马替尼半剂量，请问同时服用两种靶向药时，剂量如何决定？

林根教授：通常情况下，若药物副作用可耐受，会采用标准剂量。阿来替尼是较为特异性的ALK抑制剂，与其他ALK抑制剂相比，其副作用相对独立，因此在联合用药时，阿来替尼和卡马替尼均可先采用标准剂量。不过，若后续出现副作用，则需依据具体情况对药物剂量进行调整。

结束语

在直播结束之际，蔡修宇教授总结道：对于罕见靶点相关科普工作，都是极为必要的活动。对于罹患罕见靶点疾病的患者而言，他们身边有着相似经历的病友数量稀少,而对于治疗这类罕见靶点疾病的医生来说，临床经验也相对有限。在当下的新时代背景下，借助新媒体等技术手段，能够将更多患者聚集起来，促进患者之间的交流。这不仅有助于科普知识的传播，推动患者的治疗工作进步，还能为未来更好地开展针对罕见靶点的临床研究提供助力，是一项具有多重积极意义的举措。

林根教授总结道：所谓的患者教育，实际上是一个双向的过程。医生将自身所掌握的医学知识传递给患者，而患者同样也教会了医生许多东西。比如，我常常看到患者在靶向治疗出现耐药情况后，依旧坚定地不放弃靶向治疗。从医学理论层面，我们可能会认为某些患者的做法是不合理的，但我们需要站在患者的立场上去理解他们为何如此选择。在与患者大量的交流过程中，患者给予我们新的认知，也为我们提供了成长的契机。实际上，医生在救治患者的过程中，不仅能获得职业上的满足感，还能得到职业价值的肯定。所以说，医患之间是一个相互成就、相互帮助、共同成长的关系。感谢患者们对科普工作给予的支持和积极参与。

观看直播回放，请点击文章最下方【阅读原文】观看。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

出诊时间：

周一上午：肿瘤门诊 脑及脑膜转移门诊知名专家号

周三上午：肿瘤内科特需门诊

专家简介：

肿瘤中心主任

博士、主任医师、博士研究生导师

中国临床肿瘤学会 理事

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗 专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组 委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会 副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会 常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会 主任委员

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会 副主任委员                           

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会 常务委员         

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会 常务委员

蔡修宇 教授

中山大学肿瘤防治中心

出诊时间：

周二下午：中山大学肿瘤防治中心门诊

周三下午：中山大学肿瘤防治中心门诊

专家简介：

主诊教授，主任医师，博士生导师

“广东特支计划”青年拔尖人才

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

美国临床肿瘤学会(ASCO )会员

欧洲肿瘤学会(ESMO)会员

广东省保健协会免疫治疗分会主任委员

广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员

广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员

广州抗癌协会肿瘤康复专委会名誉主委

哈佛大学博士后/访问学者

国家卫健委高层次人才评审专家

国家自然科学基金评审专家

国家教育部博士论文评审专家

JCO中文版审稿人

以第一/共一/通讯作者在BMJ/Lancet Oncology/Nat Commun/EJC/ IJC等期刊发表多篇论文

第一作者论文被NCCN指南收录为2B类证据

中山大学本科生/研究生授课大赛(英文)冠军