本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑
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! c8 n9 {2 d( q8 r! [) h# N$ C心脏标志物的分类及临床应用咨询 }3 j: s2 Y* H' X
一、概述7 B3 J3 E: U+ N/ g9 Y& n8 `
(一)常见的心血管系统疾病( g* v/ g- I. S/ G" O
 1.冠心病% }0 F) I1 @; N! }4 R4 B
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.- K! R; N, G# q7 h9 i/ L
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
9 J" ]7 y: j4 p4 b 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。, H+ | ^7 v* S* y
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。
* ]) } i! Y; {9 L+ V" ~ 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。, m+ n3 ]+ w8 [
 2.心肌疾病 x; g& L1 U" {& f7 e: j9 H
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊/ Q6 O. l$ S' Z: |8 r2 x2 [
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等! t+ T5 n1 e4 {; {8 D% n
 3.心力衰竭
2 a( a' m a w 急性左心衰:肺水肿' W) h2 k0 x$ {# ~7 T7 I
 慢性充血性心力衰竭
' G- v" e4 t+ l9 L9 _3 p8 t(二)心脏标志物的种类/ S) ]/ Q& u. y$ h0 \! N
 反应心肌组织损伤的标志物
) G3 F; e7 s; B7 h' y% v# E1 K$ Q 了解心脏功能的标志物+ M5 F8 @. d1 l
 心血管炎症疾病的标志物9 j( l. D' ~0 J4 ^
% r9 W2 l% m5 v, M- b+ s/ z二、心脏标志物及临床应用
# v5 B4 D* G7 m# @ Y. l, y3 W6 o (一)反应心肌组织损伤的标志物7 F. ~$ X% f3 W9 |, L1 Y
1、基本概念. m1 k" T5 ?8 H
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
. i( _, L: b9 S: F" @( ~8 X Found only in tissue of interest
3 e& h8 L/ c2 G7 |6 g' {" w9 k* U0 H High gradient allows early detection1 l$ z5 p9 f& [ T/ D
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
% ^# H. o: r- g1 _6 w 心肌组织损伤标志物的定义
. ]- O- ^; X) ]心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
\7 q7 H3 X6 X6 A6 g2 q AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
; G: Q& y$ C9 o: j# G1 |2、心肌损伤标志物的临床应用
. i, B4 G3 @; @( \' i! rⅠ、传统心肌酶谱的评价! [0 P6 H. x+ e
 AST(门冬氨酸转移酶):: C3 G; s4 e' m
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。2 i9 C# {3 ^( j
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
; O; b% x. m9 h LDH(乳酸脱氢酶):
. I! f1 k8 Y9 g/ k" I 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
# G5 d; N' P2 t- z1 r: i+ ?2 o" N LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:
$ Z Y# x$ w$ g6 L; w: y ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。1 _( A" A1 `" F4 Q4 F) J4 d
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
6 Q5 ~4 L- }7 V: I, S+ p5 e LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:& \' m& @5 a! h* \
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
. ?7 d+ x5 i a: E' M 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
8 } v2 q# j# M) L# y) m
5 W, {2 H/ s) X! k* W" @Ⅰ、传统心肌酶谱的评价7 k, H4 C0 ]$ d5 [4 x
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
& M3 c3 Q k) R) w7 UCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。! J/ i' Y/ L" j; W2 n) q
AMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。) k1 T! N! I$ j- n8 B' S
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
& P" ]+ _+ m% D5 u- @在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 c: C+ d1 u, g
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
& C4 T" f8 I8 B% [3 `1 t; g# j CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
7 z6 z( Y) E7 k7 { ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。: H& e+ j% D7 w% Y( s8 R, r5 ~2 L
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
* Q! I; ~& I7 C7 P$ k0 P. s; V( c ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
# T' y; w, i' Z6 u. l) V9 }1 UⅡ、肌红蛋白
& [4 I$ a, ^1 @! V _肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
" X& W% X; ]6 w' S/ O在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 , j8 m9 J% R7 w+ `( q: D) Z `5 g
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:/ }# D% u6 Y8 d" v, h9 |5 A* P8 c! U
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
( t" N" ^ ^1 |' s②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。: d) o" j# w) ^
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
# R. B3 K! _, Q& }7 r- ]+ C CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:9 {( }. N6 w, k2 X6 c! T
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
1 Z! A* j2 W3 Q( A! j 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
' |+ ]1 W' `4 k+ x* Q" o 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
' w2 x9 e& I- ~ cTnI、cTnT的优点:
' C7 k! B0 D/ Q, l! T6 { 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。 N s' y# x- {# G' \$ W* D
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
U- s9 U. G% n D( Z 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。1 i) z$ N& E# N7 ?& I4 ]
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。! Z+ K0 k% J1 W" J2 i, J/ t
 cTnI、cTnT的缺点:* _, M2 S# C0 e. z* q, E
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。' c4 ~2 Z2 M- @& u; Y3 Y3 o6 |
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
0 |5 I8 o# E) C0 [Ⅳ、研究中的新标志物! s" t$ g4 @9 O
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) $ s& r9 v8 `4 L: [. B2 M$ ^( g6 f% z0 h
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
1 j. u/ `# a, d( z. @! TFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。9 g! M. X/ r8 T3 Z
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。8 ]0 P' Y# q4 {
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
9 c+ v- x* \" q; \) P& x 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
: q6 c5 R# l! K( @生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
) w, ^# E: [( Q$ |" J临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。% O8 o7 q8 l& o, o
Ⅳ、研究中的其它新标志物
" Q- _$ r/ P3 _$ q8 C. x1 F7 x 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
D$ `6 v/ x, d7 i# s& O+ \ 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
& r/ j. |/ t+ C8 @& S9 N. k$ ?! n' C2、心肌损伤标志物的临床应用
' \% i" p: E+ ]4 ^: l \& e# @- C: Y; ? Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则+ V `6 H! L: N% v
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
7 U) }7 I3 D( Q2 L* D5 Y ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
! n+ l C8 k7 }, y* a0 s Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
3 H% L; j& Z9 u, W. I& E Q ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
. J [9 k; C( [& r 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。, `6 t0 g7 s- \" I" A- J
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
: \- y5 ]% p6 z 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
/ a" o- N( I" `) i7 ^% W8 R5 w 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
% N2 D) D; T6 F1 o9 } ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
' J4 j* ]4 F3 K: e7 S# a1 ~) W(二)了解心脏功能的标志物
1 }" r# E5 c/ q2 ?9 w 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
' E! N: Z; _6 M( }0 H2 G7 L 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。% c6 m1 X$ g8 @
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 2 N& g( K! Q3 e D% f
 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
3 Y& N( _; M* e: @6 | BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。
) h7 i l+ N; U1 P) o i3 m BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。; Y5 J* G6 B5 H* k& m% ?
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。! w; D3 s" C+ a$ _8 i N
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 5 M' K/ G0 _0 w6 {( ^ K
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 4 {+ F! p+ o% L3 y! t- M* w) T9 D
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
7 t, W v2 c9 v8 R7 a; z, R9 j/ I (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
2 t( A C5 M) M* _9 ]) l (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。* T* d9 [* {% I" S- z
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。. y5 e7 Q/ A4 W% N- J
 临床应用注意:3 L6 J# h( a; m! T6 l8 k/ W! O B' t9 F8 ?
 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。& T( L& ~$ I4 B3 t# H
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 & _+ x% G; G6 d$ [
(三)心血管炎症疾病的标志物
' L5 w/ u5 d# A1 r6 F$ b 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。 Q) W8 P( A. I
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
/ o" f7 P4 N. o; d4 m: \& R( M6 hCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;1 e' y* I4 ^, C/ Q
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
& m4 h7 K8 f" W7 x7 t* F5 h CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
/ q9 p7 T u/ b5 s3 \, W$ n3 v, d% W CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;' t. ]4 }8 m1 n+ q$ u" _
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。& L9 E- C; X& v/ o& y
超敏CRP(hs-CRP):) y( ]* n" W% ]' s
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
0 n( u1 X( ]9 U 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
9 Y0 x, i* Q4 [; W( P" K2 Z hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。5 z' j2 T) e3 r+ ]% t4 K5 V7 u' w
 超敏CRP(hs-CRP):. Z- e3 l, `7 M* s1 d: A
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
8 d% o: X; e$ Z6 H, V三、临床应用咨询, C5 } o2 [2 {" a6 h* G, J
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
8 p. M9 S/ R, i0 X, Y 技术的原因!
* }6 W6 z# [* A+ V& D 临床意义的原因!
Q" a: X* b, L 2、CKMB>CK?
+ n$ H' M, R6 a6 t 技术的原因!: e- N" W1 u9 x- ]- x* h, x) G# c& B
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。# `% J9 y' T8 O1 |9 g' P
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB + ^% h! u7 K. v( N( A. O: X2 D/ o
 CKMB=CK-B×2
, A/ u3 E. b6 n# G6 k" K 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。& z, A6 o" @# P+ G) U1 s) m
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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