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本帖最后由 小杨 于 2022-11-25 17:48 编辑
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* ^6 O6 i. i; S6 E' @8 b o作者:淼淼 6 a8 C, E% U8 d
* C( a7 q5 D9 v1 q4 p自2006年抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制剂纳武利尤单抗的首次临床试验开始以来,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准多种针对PD-1或其配体程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)的抑制剂用于治疗恶性肿瘤。近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)已经彻底改变了晚期癌症患者的治疗方案。
/ ]2 s5 X9 M3 N* M- d就在前不久的10月31日,我们的“国货之光”原研斯鲁利单抗继MSI-H实体瘤后,获批第二个适应症--联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)。 $ b! J C8 n( v
相较于非小细胞肺癌,相信大多数人对MSI-H实体瘤更为陌生。其实它并不是某一个单一癌种,而是一类存在MSI-H分子特征的实体瘤。(何为实体瘤?肿瘤在临床上有实体瘤和非实体瘤之分,实体瘤及有形瘤,可通过临床检查如X线摄片、CT扫描,B超、或触诊到的有形肿块称实体瘤,非实体瘤、X线、CT扫描,B超及触诊无法看到或扣及到的肿瘤如血液病中的白血病就属于非实体瘤。)并且MSI-H广泛存在于实体肿瘤中,2017年一项研究中显示:在被评估的所有肿瘤类型中,MSI的总体发生率为3.8%, 其中子宫内膜癌(31.4%)、结直肠癌(19.72%)和胃癌(19.09%)是MSI发生率最高的癌症类型。 # j `+ A) Q( I( y
我们都知道,癌症是一种基因组疾病,肿瘤相关基因中遗传异常的积累是恶性转化的关键步骤,而大多数人不知道的是MMR基因在维持DNA复制保真度和基因组稳定性中起着关键作用。MMR可以通过纠正DNA碱基置换错配、移码(插入/缺失)和滑移(由DNA复制错误产生)来维持基因组的完整性。
4 b' }5 f9 V4 R( N' yDNA错配修复(MMR)通路示意图
* ~/ n+ i5 w0 p在人类DNA序列中,有超过10万个被称为微卫星的短串联重复序列区域,当MMR通路受损时,它们特别容易获得错误。MMR通路功能异常的细胞无法纠正DNA复制过程中的错误,这就导致了微卫星核苷酸重复序列数量的不一致,微卫星区域的不稳定。MSI反映了MMR受损导致的不稳定状态,伴随着的是100-1000倍的突变率,这就导致了肿瘤发生风险的增加。
! V3 |* a3 ]7 ^1 ^微卫星稳定性(MSS)和微卫星不稳定性高或失配修复缺陷(MSI-H/dMMR)示意图
+ c+ k: P# Y' t4 J& u2 v2 y( J0 e2 n而在晚期MSI-H肿瘤中,免疫检查点蛋白(包括PD-1和PD-L1)的上调,这也导致了拥有MSI-H的多种实体瘤中免疫治疗疗效好。此外,还有很重要的一点就是,MSI状态可作为癌症患者对PD-1/PD-L1阻断治疗应答的预测标志物。
4 P/ N- P4 v1 y5 G& c微卫星稳定型(MSS)肿瘤与微卫星高度不稳定或失配修复缺陷型(MSI-H/dMMR)肿瘤对免疫检查点治疗反应的差异 6 f+ a" a7 r" n6 d
在不久前的10月19日,抗PD-1抑制剂斯鲁利单抗(复宏汉霖公司,俗称H药)针对微卫星高度不稳定(MSI-H)实体瘤开展的Ⅱ期临床研究数据发表于知名期刊British Journal of Cancer(影响因子:9.075)。研究结果显示,H药在标准治疗失败的MSI-H实体瘤患者中展现出持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。
3 e: x4 B2 O/ r( r在这项正在进行的单组、开放性、II期试验中,患有先前经过治疗的不可切除或转移性MSI-H实体瘤的患者,每2周接受3 mg/kg的H药静脉注射,最多52个周期。主要终点是客观缓解率(ORR),由独立的放射学审查委员会根据实体瘤1.1版的缓解评估标准进行评估。次要终点包括额外的疗效指标(包括研究者评估的 ORR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及持续缓解时间(DoR))、安全性和耐受性。
( P' g. [4 Z2 u5 Q截至2021年1月9日,共有108名患者入选,68名确诊为MSI-H实体瘤的患者被纳入主要疗效分析人群。研究结果显示,有26名主要疗效分析患者中观察到客观缓解,ORR为38.2%;包括2名(2.9%)完全缓解的患者和24名(35.3%)部分缓解的患者。
& e( `- O0 e7 a3 @( ^主要疗效分析人群瀑布图 , l, W P) e9 b% j9 S
虽然中位PFS、OS及DoR尚未达到,不过估计的12个月PFS率为61.9%(95% CI:49.0,72.5),12个月OS率为81.2%(95% CI:67.8,89.4),12个月DoR率为95.7%(95% CI:72.9,99.4)。
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$ Q& X1 M2 N6 l& c, P9 M无进展生存期(a); L6 B0 T& X: L
( r+ R @, P4 h4 g- f, V* o总生存期(b)曲线 j3 @% |. x2 M: @. O
, z- N* Y1 p# c6 k就安全性而言,105例(97.2%)患者报告至少有一种治疗紧急不良事件(TEAE)。最常见的TEAE包括贫血(34.3%)、低蛋白血症(27.8%)和天冬氨酸氨基转移酶升高(25.0%)。53例(49.1%)患者发生≥3级不良反应,最常见的是贫血(8.3%)、PD(6.5%)、γ-谷氨酰胺转移酶升高(5.6%)和肠梗阻(5.6%)。 / @9 u8 L: ]$ l
ADR:药物不良反应;irAE:免疫相关不良事件;MSI-H:微卫星不稳定性高;SS:安全集;TEAE:治疗-紧急不良事件
: x6 e2 `/ Q8 S结果表明,在先前经过治疗的不可切除或转移性MSI-H实体瘤的患者中,斯鲁利单抗展现了持久的抗肿瘤活性和良好的安全性。
5 `& Y8 r' j/ G" w其实不只是MSI-H实体瘤患者,斯鲁利单抗在小细胞肺癌中也取得了良好的获益数据。9月27日,斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的Ⅲ期临床研究,在全球四大顶级医学期刊之一的《美国医学会杂志》发表。 - k7 i7 t- d/ k6 G# X. w+ {
研究数据显示,斯鲁利单抗组与化疗组OS曲线早期持续分离,且前者优势幅度随时间推移明显增加,中位OS较化疗组显著延长了4.5个月(15.4个月(95%CI:13.3~NE)vs10.9个月),显著降低死亡风险37%;12个月OS率分别为60.7%vs47.8%,24个月OS率更是超过化疗组的5倍(43.1%vs7.9%),这表示斯鲁利单抗组将近一半的患者OS已超过2年。这项结果是目前广泛期小细胞肺癌免疫一线治疗中最长的OS结果,与化疗相比可以延长4.5个月的生存。 3 \7 J: T% m: Y
文章的最后。小编为大家总结了一下国内目前已上市的PD-1/PDL--L1单抗信息
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$ R# R5 p+ i- o8 c7 Y随着我国医疗技术的飞速发展,国产原研也在世界舞台上大放异彩,斯鲁利单抗除了在子宫内膜癌、结直肠癌等MSI-H实体瘤中的效果喜人,在小细胞肺癌中更是取得了全球首个一线阳性结果,这次关于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的获批虽然惊喜,却也在情理之中。我们期待之后国产原研药物能够为我们带来更多地惊喜。 5 H3 j+ C1 w! f2 ^/ [
参考文献 [1] Eso Y, Shimizu T, Takeda H, et al. Microsatellite instability and immune checkpoint inhibitors: toward precision medicine against gastrointestinal and hepatobiliary cancers[J]. Journal of gastroenterology, 2020, 55(1): 15-26. [2] Eso Y, Shimizu T, Takeda H, et al. Microsatellite instability and immune checkpoint inhibitors: toward precision medicine against gastrointestinal and hepatobiliary cancers[J]. Journal of gastroenterology, 2020, 55(1): 15-26. [3] Liu K, Sun Q, Liu Q, et al. Focus on immune checkpoint PD-1/PD-L1 pathway: New advances of polyphenol phytochemicals in tumor immunotherapy[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2022, 154: 113618. [4] Qin S, Li J, Zhong H, et al. Serplulimab, a novel anti-PD-1 antibody, in patients with microsatellite instability-high solid tumours: an open-label, single-arm, multicentre, phase II trial[J]. British Journal of Cancer, 2022: 1-8. + m5 Z6 G) V4 o* U! V0 Y) k- u
5 Z/ z/ x/ d$ Y, Y. K5 D+ O往期回顾丨淼淼的其他精彩文章
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