什么？三代靶向耐药后还可以换回一代---转载自找药宝典

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原创 2017-04-27 安安博士

小编最近在各大学术期刊查询关于ALK三代抑制剂劳拉替尼的时候找到一篇非常有趣也很有指导价值的文献：三代劳拉替尼耐药后本以为无药可用，但换回一代克唑替尼后神奇回天。但大家不要断章取义，这是针对某一特殊靶点的精准治疗。下面听小编细细道来。

在叙述案例之前，小编先为大家普及一下肺癌ALK靶向治疗的三代药物。ALK是肺癌中常见的第二大明确的驱动基因，它的几代药物也很明确。

案例诊疗经过

患者女性，52岁，初诊断时肺癌IV期，基因检测显示ALK重排阳性，一线进行了克唑替尼治疗，疗效明显，疗效持续18个月。后复查腹部新发淋巴结转移，进行淋巴结活检基因检测回报：ALK 继发耐药突变C1156Y。克唑替尼停药开始尝试色瑞替尼，治疗5周时复查CT即显示病情控制不佳，肝脏出现多发转移。患者随即又尝试了热休克蛋白HSP90抑制剂AUY922，疾病迅速恶化。靶向方面受阻后医生开始尝试化疗方案（培美曲赛联合卡铂），获得初步疗效并稳定了6个月后复发，复发后患者再次尝试克唑替尼靶药治疗但是没有得到任何疗效。

庆幸的是，患者后期入组了劳拉替尼的I期临床试验，治疗5周后CT复查显示肿瘤负荷减少41%，疗效明显，持续了8个月后，患者出现了肝脏的病情恶化。针对肝脏的耐药病灶进行了活检，在等待基因检测结果时，患者出现了恶心和消化不良，总胆红素升高。劳拉替尼停药，但恶心腹痛症状无缓解，住院检查显示肝功能恶化明显，胆红素升高两倍，CT也显示肝区病灶压迫明显，门脉高压出现脾大腹水。肝功能急速衰退。此时分子检测结果出来，发现了新发的耐药突变L1198F，而该突变位点在文献中被报道对一代的克唑替尼敏感，随后医生决定尝试一下克唑替尼，奇迹的是，在非足量用药下，患者立即出现了明显的肿瘤缩小及症状缓解，肝脏症状也得到了明显的缓解。很快病情改善出院，后长期服用克唑替尼，疾病缩小明显并维持了6个多月。

靶向耐药解决
目前靶向药物的耐药得到了充分的研究，出了旁路激活、病理类型转化等因素外，靶标蛋白的关键区域发生的继发耐药突变仍是靶药耐药的主要原因。在ALK中，ALK蛋白激酶区发生的二次突变可以导致克唑替尼与靶标蛋白结合方式改变，而难以发挥药物作用。突变种类也很众多，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中数量上微占优势的是L1196M。而针对这些靶点二代的色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib基本可以覆盖并且各有针对性。而三代的劳拉替尼覆盖靶点众多并且对一些罕见位点的突变如G1202R也有明确的抑制效应。如下图所示，患者在出现二次突变C1156Y时选取了色瑞替尼，而该药物对该靶点处于耐药状态（res），因而临床上也未得到疗效。幸好后期更换了劳拉替尼，很好的抑制了该靶点诱导的耐药。

下面说说L1198F突变，文中也从药物结合的角度解释了劳拉替尼和克唑替尼对该靶点突变的不同疗效问题。简言之，L1198F与其他突变不同，更靠近ATP结合位点，而1198的氨基酸由亮氨酸L转变为体积较大的苯丙氨酸后阻止了劳拉替尼的结合。而克唑替尼并未受影响。同时所以针对这一突变形式的耐药临床医生要格外注意。