抗癌药最凶险的副作用，恢复后是否能够再次用药治疗？

作者：seacat

靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd），疗效显著，改变了很多癌种，如乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌的治疗格局。但患者在接受德曲妥珠单抗治疗期间存在发生间质性肺病/肺炎（ILD）的风险。这种风险如果不被及时识别和妥善处理，可能会导致严重甚至致命的后果。

目前对于德曲妥珠单抗导致的轻度ILD（1级），如果确认已经完全恢复，可以考虑再次进行德曲妥珠单抗治疗，那么ILD恢复后再次进行德曲妥珠单抗治疗是否安全？

今年ESMO 乳腺癌大会报道了一项回顾性研究，研究结果显示1级ILD恢复再次进行德曲妥珠单抗会有33.3%的患者ILD复发，但都是较轻的1-2级，提示若ILD患者符合恢复治疗的条件，则再次德曲妥珠单抗治疗具有一定的安全性。

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德曲妥珠单抗虽好，但ILD不容忽视

德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的ADC药物，疗效显著，已获批用于多种癌症治疗。但德曲妥珠单抗有导致ILD的风险（美国FDA黑框警告）。一项汇总9项德曲妥珠单抗单药治疗的临床试验的回顾性研究显示，德曲妥珠单抗治疗相关ILD发生率为15.4%，其中轻度的1-2级ILD占比77.4%，致死的5级占比为2.2%。87.0%的ILD发生在第一剂德曲妥珠单抗后12个月内。

ILD的主要临床症状为咳嗽、胸闷、呼吸困难等，与普通肺部感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等相似，容易误诊，因此接受德曲妥珠单抗治疗期间需要警惕这些症状。

目前的治疗管理指南建议，无论患者是否出现症状，一旦诊断出任何级别的ILD，都应立即中断德曲妥珠单抗的治疗。对于1级的ILD患者，在完全的放射学恢复后（就是需要CT检查确定），可以考虑重新启用德曲妥珠单抗治疗。

实际上，多数患者不符合德曲妥珠单抗再次治疗的条件

今年ESMO乳腺癌大会报道一项回顾性分析，数据汇总自9项临床试验，涵盖了HER2改变的乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌患者。这些患者至少接受了一剂德曲妥珠单抗单药治疗，剂量范围为5.4-8.0 mg/kg。

研究的主要目的是评估患者在经历1级的首次ILD后，德曲妥珠单抗再治疗的持续时间和ILD的复发情况。

在纳入分析的2145例患者中，9.0%（193例）经历了1级ILD。在这193例患者中，有50.3%（97例）接受了激素治疗以缓解症状。

根据研究者评估和治疗剂量中断的协议要求，大多数（76.7%，148例）1级ILD患者在完全恢复后并不符合再接受德曲妥珠单抗治疗的条件。尽管如此，仍有23.3%（45例）的患者重新接受了德曲妥珠单抗治疗。

45例患者德曲妥珠单抗再治疗的中位持续时间为85天，范围从1天至848天。在重新接受治疗的患者中，有31.1%（14例）接受了比原始剂量低一级的剂量。此外，有17.8%（8例）的患者再治疗持续时间超过了一年。

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ILD复发率33.3%，复发患者均未降低剂量

在接受再治疗的45例患者中，有两例（4.4%）在1级 ILD未经独立评审委员会（AC）确认完全恢复前就进行了德曲妥珠单抗再次治疗，导致ILD病情分别进展到了2级和3级，提示ILD后再次德曲妥珠单抗治疗的决策要慎重。

33.3%（15例）的患者经历了ILD复发，其中40.0%（6例）的复发ILD被AC评估为 1 级ILD，60.0%（9例）为2级。值得注意的是，没有患者发展为≥3级的复发ILD。所有ILD复发患者接受的德曲妥珠单抗剂量与原始剂量相同。

截至每项研究的数据截止日期，根据研究者评估，20.0%（3/15）的ILD复发病例仍在进行评估中；53.3%（8/15）的患者已经无后遗症地恢复；6.7%（1/15）的患者有后遗症地恢复；20.0%（3/15）的患者未恢复。

再次治疗应慎重

随着德曲妥珠单抗在国内获批，越来越多患者用上这个药物，ILD是个医患都关注的不良反应。目前指南认为1级ILD（无症状/非感染性肺炎），如果完全恢复是可以考虑再次启用德曲妥珠单抗。

从ESMO 乳腺癌大会报道的回顾性研究看，在试验中多数1级ILD患者其实没能达到重启德曲妥珠单抗治疗的条件。德曲妥珠单抗的临床试验一般有专门的团队评估患者ILD病情，而在真实世界中，医疗资源分布是参差不齐的，患者ILD是否完全恢复适合重启德曲妥珠单抗还是需要肺科专家慎重评估。

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在临床试验比较严格的评估下，符合条件重启治疗的患者，仍有33.3%的患者出现ILD复发，好在复发ILD都是1-2级，德曲妥珠单抗重启治疗的持续中位时间达到85天，有部分患者治疗超过1年，重启治疗让这部分患者再次获益。值得注意的是ILD复发的患者都是用的原始剂量，没有减量。

重启治疗是否需要降低德曲妥珠单抗剂量，《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识2024》是这么说的，如果最初的1级ILD恢复时间≤28天，则重启治疗无需减量，如果恢复时间>28天，则需要将重启治疗的德曲妥珠单抗剂量降低一个水平。

图一 德曲妥珠单抗治疗相关ILD临床管理流程

参考文献

1、C.A. Powell,et al. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies.

https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100554

2、Hope S. Rugo,et al. 267MO - Pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) retreatment (RTx) after recovery from grade (Gr) 1 interstitial lung disease/pneumonitis (ILD).Presented at ESMO 2024.

3、德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识2024，德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组 中华肿瘤杂志2024年·46卷·04期

DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319

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