【JCO Precis Oncol】免疫检查点抑制剂的持续治疗反应优于其他全身治疗
【JCO Precis Oncol】免疫检查点抑制剂的持续治疗反应优于其他全身治疗复发/转移性肿瘤通常不可治愈，取得持久治疗反应是主要治疗目标，而持久治疗反应被认为是免疫检查点抑制剂的特点之一，Kaplan-Meier曲线的总生存时间（OS）平台大约是20%，伊匹木单抗治疗黑色素瘤和纳武利尤单抗（O药）治疗非小细胞肺癌的OS平台值更高，这些均支持免疫检查点抑制剂治疗可获得更持久的治疗反应。
Tostivint教授在《临床肿瘤学杂志·精密肿瘤学》（JCO Precis Oncol）上发表研究，目的是通过量化免疫检查点抑制剂治疗后产生持久治疗反应患者所占比例，以明确持久治疗反应是否为免疫检查点抑制剂所特有，并与其他全身治疗比较是否免疫检查点抑制剂治疗优于其他全身治疗。
免疫检查点抑制剂（ICI）靶向细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4（CTLA-4）和PD-1及其配体PD-L1，可以改善部分肿瘤患者的生存。
2011年首个靶向CTLA-4的ipilimumab获美国食品药物监督局（FDA）批准用于治疗晚期黑色素瘤，可明显改善OS。
其后，抗PD-1 免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），抗PD-L1 免疫检查点抑制剂atezolizumab、avelumab和durvalumab获FDA批准治疗复发性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈鳞癌、尿路上皮癌、Merkel细胞癌和霍奇金淋巴瘤。
研究方法
检索发已公开发表的Ⅲ期随机研究，研究中至少应包括一组复发/转移性肿瘤接受免疫检查点抑制剂治疗。持久治疗反应定义为无进展生存（progress free survival，PFS ）超过整体人群PFS的3倍。研究同时还评估了OS超过整体人群OS 2倍的患者比例。
研究结果
共纳入19项研究，11 640例患者，42个治疗组（ICI 26组，非ICI 16组），免疫检查点抑制剂治疗产生持久治疗反应患者的平均比例是对照组的2.3倍（分别为25% 和11%，图1）。图1 ICI和非ICI患者比例（A）PFS超过整体人群PFS 3倍（B）OS超过整体人群OS 2倍（每个点代表一个治疗组）
抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者较抗CTLA-4药物治疗的患者更易获得持久治疗反应（分别为28% 和 18%，图2）。免疫检查点抑制剂治疗患者中OS超过整体人群OS 2倍患者的比例高于对照组（分别为30%和 23%，图1）。多变量分析显示，抗PD-1/PD-L1药物治疗和一线治疗的疗效与更高比例的持久治疗反应有关（图2）。
图2PFS超过整体人群PFS 3倍患者比例（每个点代表一个治疗组）注： A.肿瘤类型，黑色素瘤对比非黑色素瘤。B.临床因素，一线治疗对比二线治疗。C.药物类型，抗PD-1/ PD-L1对比 抗CTLA-4。
讨论
该项研究证实，与其他治疗相比，免疫检查点抑制剂治疗有更高的患者产生持久治疗反应的比例（分别为25% 和11%），抗PD-1/PD-L1药物治疗较抗CTLA-4药物治疗患者更多出现持久治疗反应。
多变量分析显示，抗PD-1/PD-L1药物治疗和一线治疗与更高比例的持久治疗反应有关。这些结果非常重要，因为不能排除一些有持久治疗反应的患者可能被治愈，这是癌症诊疗终极目标，只有长期随访才能得出确切结论。
该项研究中持久治疗反应的定义可能会受到质疑，因为迄今为止并无其他文献可供参考。以PFS超过整体人群3倍患者的比例作为评估界值，而不是武断地以PFS进行界定，其优势在于不会因为疾病自然病史、临床因素或使用药物的不同而产生偏倚。
选择至少是整体人群PFS3倍作为评估界值是源于这样的结果具有临床意义；选择至少是整体人群OS的2倍评估，是因为大多数研究的随访时间尚短，使用PFS而非OS定义持久治疗反应可以避免后续治疗对结果造成的影响，尤其后续治疗是免疫检查点抑制剂时。
使用上述定义的持久治疗反应可以提供经典研究终点无法给出的附加信息，如持久治疗反应患者比例考虑了疾病的自然病史和治疗的整体活性，但是否与OS相关仍有待确定。
该项研究中，使用免疫检查点抑制剂治疗的患者中，25%出现持久治疗反应，其中抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者出现持久治疗反应的比例更高，这与既往报道的药物长期生存数据一致，也符合抗PD-1药物治疗黑色素瘤的作用强于抗CTLA-4药物的事实。
值得注意的是，虽然免疫检查点抑制剂治疗患者和其他治疗患者出现持久治疗反应的比例有明显差异，但PFS相似（分别为3.8 个月和 3.5个月），这一现象提示，多数患者对免疫检查点抑制剂治疗无反应，PFS因此改善不明显，这在化疗中也很常见。
此外还需注意，非黑色素瘤研究中持久治疗反应患者比例与黑色素瘤研究相似（图2），证实了更高比例持久治疗反应是免疫检查点抑制剂的特点，但11%接受其他药物治疗（化疗和靶向治疗）的患者也经历了持久治疗反应，这意味着持久治疗反应并非免疫治疗独有。
免疫检查点抑制剂治疗患者中，OS超过整体人群OS 2倍的患者比例也高于其他药物治疗组，但差距较小（分别为30% 和23%），可能与两个因素有关。
首先，OS选择的界值是2倍，低于PFS，可能会影响后续随访中可能出现的差异。其次，不能排除非免疫检查点抑制剂患者最终也接受了免疫检查点抑制剂治疗，这可能会影响结果，纳入的研究中的确有5项研究允许交叉治疗。因此长期OS数据对进一步评估很重要。
总之，该项研究证实，与其他全身治疗药物相比，免疫检查点抑制剂更易发生持久治疗反应，尤其是靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂。
根据本项研究定义，持久治疗反应并非免疫检查点抑制剂特有，也存在于靶向治疗和化疗中，只是程度较低。识别预测疗效，特别是预测持久治疗反应的生物标记物对选择患者很重要，因此明确抗癌治疗应答异常者的分子表达对进一步诊疗研究非常关键。
参考文献：
PONS-TOSTIVINT E, LATOUCHE A, VAFLARD P, et al. Comparative analysis of durable responses on immune checkpoint inhibitors versus other systemic therapies: a pooled analysis of phase III trials. JCO Precis Oncol, 2019.DOI: 10.1200/PO.18.00114.
谢谢分享了 感谢楼主分享与总结，貌似目前在免疫方面也取得了不少研究成果，当然希望能有越来越多有效的方案，也希望随着科技的不断发展进步最终攻克这一难题！祝福楼主家和大家都好运！
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