介绍下PD-1药物Opdivo联合其它药物治疗多种癌症的方案
本帖最后由 总爱管闲事 于 2017-10-17 16:55 编辑免疫治疗PD-1抗体之一的纳武单抗（Opdivo）已经成功的获得包括非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等八个病种的批准。但在实际使用中，除了像黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等病种的有效率较高，其余在肺癌、肝癌、胃癌的有效率仅仅20%左右。从多项试验看，利用现有药物联合治疗是短期内比较见效的方案。
图一：PD-1纳武单抗Opdivo
纳武单抗Opdivo联合化疗治疗肺癌
化疗在肿瘤治疗中有着重要的地位，也是传统治疗的三大手段之一。今年年初ASCO年会上公布了白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据。20位IIIB/IV期NSCLC患者接受联合治疗，客观缓解率达到50%（1位患者完全缓解，9位部分缓解），30%患者病情稳定，中位无进展生存期为10.5个月。此次联合治疗不良反应率在安全范围内，常见3-4级不良反应为嗜中性粒细胞减少症（45%）和贫血症（35%）。该临床试验结果表明，白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌安全有效。
纳武单抗Opdivo联合化疗或者靶向治疗，都是利用细胞毒性药物使肿瘤细胞死亡，肿瘤抗原暴露增加免疫源性。为了更好的理解PD-1与化疗药物的联用情况，下面列出常见化疗药物名单：
图二：化疗药物名单
联合免疫激动剂或抑制剂治疗多种癌症
Opdivo能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制能力，而免疫激动剂能够刺激免疫细胞增殖分化，增加免疫细胞的数量，这两种药物联合使用，势必会增加治疗肿瘤的效果，只要控制好药物的靶向性，其安全性也是完全值得信任的。
现实中对于T细胞刺激有两种情况，一种是抑制剂另外一种是激活剂，分别通过不同的作用来提升免疫细胞。
图三：T细胞的抑制和激动
一、NKTR-214是一种激动剂，通过诱导免疫细胞分泌白介素2来特异性促进CD8 T细胞和天然杀伤细胞（2种免疫治疗中最重要的细胞）增殖的药物。
所有这些患者的肿瘤体积都大幅度减小。另外，经过检查，26位患者肿瘤浸润免疫细胞数量均有所增加，有的患者甚至达到治疗前基线水平的10倍。基于本次临床实验所验证的良好疗效和安全性，目前NKTR-214和Opdivo联合治疗肿瘤的临床试验已经开始招募患者。
二、Epacadostat是一种吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂，能够从多个方面解除T细胞增殖过程的抑制。
对头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的治疗效果较好，疾病控制率达到了70%和64%-100%。
三、抗LAG-3药物是另外一种抑制剂，试验时用于和Opdivo联用，可使之前使用PD-1抗体纳武单抗Opdivo无效的患者免疫系统被再次激活进而对抗肿瘤。
Opdivo耐药的患者中有接近一半的患者的免疫功能被重新激活对抗肿瘤。而且对药物安全性观察，抗–LAG-3药物与Opdivo联用的副作用发生情况和（Opdivo）单药使用情况一致。
纳武单抗Opdivo与其它单抗药物的双免疫联合治疗
对于纳武单抗大家都比较熟悉了，但是伊匹单抗很多人并不了解。其实伊匹单抗（Yervoy）比PD-1抗体更早获得FDA批准，主要用于治疗黑色素瘤。是针对CTLA-4这个通路。目前很多实验考虑将伊匹单抗（Yervoy）和纳武单抗（Opdivo），就是想更充分的抑制肿瘤逃逸通道。
一、联合伊匹单抗Yervoy治疗结直肠癌控制率达78%
本次ASCO年会上也公布了临床试验CheckMate 142中Opdivo联合Yervoy治疗dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌数据。27位确诊为dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌且不耐受先前治疗的患者接受了Opdivo联合Yervoy治疗，客观缓解率41%，疾病控制率达到78%，对治疗有响应的患者中82%的患者疗效持续超过6个月。在安全性方面，3-4级不良反应率为37%，属于易于管理范畴内。目前公布会议摘要属于小范围数据，更大规模的包含约80位入组患者的数据将在不久之后公布。
图四：伊匹单抗Yervoy
二、联合伊匹单抗Yervoy治疗非小细胞肺癌（NSCLC）部分晚期患者1年生存率为100%
在临床试验CheckMate 012中针对复发的IIIb/IV无化疗史NSCLC患者，38位接受Opdivo（3mg/kg，每2周1次）和Yervoy（1mg/kg，每12周1次），另外39位患者接受Opdivo（3mg/kg，每2周1次）和Yervoy（1mg/kg，每6周1次）。2组接受治疗的患者3-4级不良反应率分别为42%和31%。2组各有18%的患者因不良反应而中断治疗。高比例不良反应为皮肤瘙痒（26% vs 26%）、腹泻（21% vs 23%）。从治疗效果上看，PD-L1表达水平越高，治疗效果越好，但在PD-L1表达<1%的患者群体中也有显著的效果。上述患者中有6位达到完全缓解，其中有3位患者的PD-L1表达水平<1%。在PD-L1表达≥50%的患者群体中，1年生存率为100%，PD-L1表达水平<1%的患者1年生存率也超过50%。
图五：Opdivo的CheckMate012试验结果
三、联合伊匹单抗Yervoy治疗小细胞肺癌（SCLC）两年生存率达30%
小细胞肺癌预后极差，广泛期2年存活率不足10%。在最新版的NCCN指南中，Opdivo + Yervoy已经成为SCLC化疗进展之后的二线治疗药物。此次针对多种实体瘤的I/II期临床试验CheckMate 032结果披露出Opdivo +Yervoy的治疗效果。铂类化疗后进展或晚期SCLC的患者共入组159位，其中仅接受Opdivo（3mg/kg，每2周1次）治疗的98位，接受Opdivo（1mg/kg，每2周1次）联合Yervoy（3mg/kg，每3周1次）治疗的61位。值得注意的是，此次公布的结果表明无论PD-L1表达量高低、是否对一线治疗的铂类化疗药物敏感，免疫治疗效果都是可观的，而且治疗效果能够持续较长一段时间。联合治疗组患者2年生存率达到30%，而治疗相关不良反应发生比例与之前的报道比例相近，安全性优于化疗药物。
四、联合伊匹单抗Yervoy治疗恶性胸膜间皮瘤
恶性胸膜间皮瘤属于较为恶性的肿瘤，患者5年生存率不到10%。大部分该种肿瘤无法通过手术切除，目前的一线治疗药物是培美曲塞联合顺铂（或卡铂）。之前的研究结果表明，使用免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）治疗恶性胸膜间皮瘤可以在可接受的安全范围内获得临床效益。一项II期临床试验中入组34位铂类一线化疗药物治疗后进展的患者，使用Opdivo单药治疗，12周的疾病控制率达到50%，5位患者部分缓解，12位患者病情稳定。研究者认为Opdivo+ Yervoy治疗恶性胸膜间皮瘤将会获得更好的疗效，目前联合用药治疗已经开展II期临床试验，此次ASCO2017年会公布了III期临床试验CheckMate 743的计划信息。该临床试验计划入组约600位无法进行手术的恶性胸膜间皮瘤患者，并随机分组进行Opdivo+ Yervoy或培美曲塞+顺铂/卡铂治疗。初级终点为总生存期和无进展生存期，次级终点为客观缓解率、疾病控制率和相关的PD-L1表达水平等。
五、尝试伊匹单抗Yervoy联合治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）
免疫治疗用于早期肿瘤的治疗绝对是备受关注的一个重磅信息。在以往的研究中，免疫治疗多用于晚期肿瘤的治疗，现在研究者正式开始探索其在早期肿瘤治疗中的意义，希望早期患者也能够从中获益。在ASCO2017年会中公布出一项早期数据，对于处于早期IB–IIIA期的NSCLC患者，单独使用Opdivo作为手术前新辅助治疗用药，其主要病理缓解率（仅0-10%残留肿瘤细胞）达到39%，而且不会影响手术的进度。基于Opdivo+ Yervoy在晚期肺癌治疗方面的优异成绩，已经开展临床试验Checkmate 816，入组326位IB/II/IIIA患者对比Opdivo+ Yervoy和铂化疗作为新辅助治疗的疗效，实验已于今年1月开始，预计2019年7月得到初期结果。
图六：肺癌示意图
六、与Varlilumab（激活CD27分子）联合能够促进T细胞的增殖。
该临床试验证明了这种联合用药方法安全性好、耐受度高，免疫反应明显。
本文中提到的药物有些还在试验中，已经上市的单抗包括纳武单抗Opdivo和伊匹单抗Yervoy。Opdivo 大约14900元/100mg；Yervoy 达到了3.9万/50mg。价格较高，同时有一定的副作用。特别提示需要由专业的医生指导使用。
由于PD-1抗体是一种全新的治疗肿瘤方式，虽然还有不足，但鉴于药物的原理已经给抗击肿瘤更多的启示。与各种药物联合使用更是可以在短期能弥补药物的不足之处。希望药物和试验给患者带来更多的帮助。
文章中提到的PD-1药物使用和诊疗问题，请与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室联系。010-59575164
刚好最近都在关注o药 戴晓蕾 发表于 2017-11-11 14:23
刚好最近都在关注o药
可能是刚刚向中国提交上市申请 据深圳医生说O药八月底上市 可是经济上承受不了 先来学习下留着以后备用
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