作者：Tony 抗体-药物偶联物(ADC)是近些年来抗肿瘤药物研发的顶流之一，目前，不完全统计全球已有17款ADC产品获批上市，在研ADC药物更是多达数百款。  ADC药物的研发逻辑，是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，但又不伤害正常细胞，具体由三个主要部分组成：
尽管ADC目前在多个瘤种中均展现出潜力，但肿瘤异质性和耐药仍是该领域目前最大的挑战，前者可导致肿瘤的持续复发与转移，而后者则会导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率。所以如今绝大多数ADC研究目的均是为了克服这些障碍，而其中双载荷ADC前景极具想象力，有可能成为潜在的解决方案。 ADC药物进入“双打”时代 最开始火的，是双靶点策略，如由百利天恒研发首创的BL-B01D1，是全球首个进入临床试验阶段的 EGFR×HER3 双抗 ADC，在局部晚期或转移性实体瘤治疗中显示出令人振奋的初步疗效数据。 而就在双抗ADC还在临床证明自己的同时，双载荷ADC又爆发了。 就在今年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，有14款双载荷ADC的临床前数据集中亮相，其中大多数项目此前从未披露过，成为了新的焦点。  如果说双抗ADC是让抗体同时抓住两个靶点的策略，那么双载荷ADC就相当于在同一支箭上绑了两种不同的毒药——通过两种不同机制的毒素组合，既能提高杀伤力，又能防止肿瘤躲过单一药物的攻击。这种设计就像给抗癌武器上了“双保险”，能更大程度地破解肿瘤耐药性、异质性等防线。 目前全球首个推进临床的双载荷ADC是成都康弘生物的KH815，今年4月底，KH815正式开启Ⅰ期临床试验。此外，启德医药、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞、信达生物等企业均有管线布局；海外方面，罗氏、辉瑞等跨国药企也在快步入场。 这是一场科技与时间的赛跑，中国的生物医药企业再次冲在了抗癌新药研发的前列。不过，双载荷ADC技术目前仍处于探索阶段，其设计绝非简单的“1 + 1”模式，也绝非在单抗上随意增加一个载荷。 如何平衡疗效与安全性，包括突破生产工艺的挑战，也都是上场企业亟待解决的问题。 双载荷ADC将带来更持久的疗效 目前已上市的ADC药物分子均采用单一小分子毒素作为有效载荷，但仍存在耐药性与治疗效果有限等挑战——当快速生长的癌细胞接受细胞毒药物治疗时，它们会迅速产生新的突变以逃避治疗作用。 因此，临床方案中通常采用多种药物组合的方式来帮助阻断其中一些逃逸途径，而多载荷ADC将可能通过单一治疗药物实现这一目标。“如果你有两个载荷，肿瘤细胞就必须设法绕过你抑制的每条通路进行突变，可能需要两倍甚至更多的时间才能做到这一点”，研究人员认为，“在某个时候，你能超越可用于产生耐药突变的细胞数量。” 原则上，双载荷ADC的优势主要包含四个方面：
选择合适的载荷药物和与抗体连接方式是双载荷 ADC 成功的关键，毒素的组合方式一定程度上决定了作用机制和疗效。 然而，这项技术涉及许多复杂环节。与所有ADC一样，药物需要靶向在癌细胞上高表达、而在健康细胞上尽可能少表达的抗原；抗体与载荷之间的连接子需要精细调控；载荷之间需要协同作用良好；此外，整个ADC还需要易于大规模生产……每一个环节都必须深思熟虑。 不会有放之四海皆准的解决方案。不同的医药企业在从不同方向探索同一个关键问题——哪些「抗体-连接子-载荷组合」在哪些适应症中的表现会特别出色。 载荷演进与双载荷策略发展 对于ADC载荷的发展，Zymeworks的这张图比较清晰。1990年左右，ADC主要使用传统的化疗药物作为有效载荷；2000年以后，ADC主要使用更强效的微管蛋白抑制剂；而在过去的2024年中，拓扑异构酶1抑制剂（Topo1i）成为主流的ADC载荷毒性机制，包括前文提到的2025 AACR 的双载荷ADC项目来看，Topo1i 也是诸多企业考虑的焦点载荷之一。  ADC药物的有效载荷发展 如目前进入临床Ⅰ期的KH815，研究团队选择将Topo1i 与另一种抑制转录机制的化疗药物配对。他们锁定了一种名为雷公藤甲素的RNA聚合酶II抑制剂，这是一种源自传统中药雷公藤的天然产物。 通俗来说，Topo1i 和雷公藤甲素的能量相近，因为ADC的疗效、耐受性和最大耐受剂量由其活性最强的载荷决定，因此一个低效力的药物如果与一个超高效力的伙伴配对，可能不会提供太多治疗益处。 更巧妙的是，这两种药物会分阶段释放：Topo1i 的连接子更稳定，在药物被靶向癌细胞摄取后被切割，以对其进行强力打击；相比之下，雷公藤甲素的连接子设计在药物被内化之前就在肿瘤微环境中被切割，以清除周围的癌细胞，从而增强药物对更广泛肿瘤组织的“旁观者效应”。 临床前的研究显示，这种设计不仅能有效杀死对现有ADC药物产生耐药的癌细胞，还可能让肿瘤重新对已经失效的药物敏感。虽然目前刚刚进入临床研究阶段，但这项技术为克服癌症耐药性提供了很有希望的新方向。 除此之外，在依赖Topo1i 作为锚定药物的前提下，杭州多禧生物选择了抗代谢抑制剂；上海亲合力生物也在毒素方面有多种尝试，使用到了 Topo1i + TLR7/8 agonist 的组合。值得一提的是，信达生物也有一款名为IBI3020的双载荷ADC进入临床，靶向CEACAM5癌症抗原，但尚未披露该ADC的有效载荷组合。 挑战犹存，但未来可期 从当下局势来看，康弘药业的KH815和信达生物的IBI3020已率先叩响临床大门，但这场竞赛才刚刚拉开帷幕，未来充满诸多不确定性。无论是有效载荷组合，还是连接子的合理设计，亦或是抗体的性质，都错综复杂地与肿瘤微环境联系在一起，这突出了双载荷ADC设计过程中，需就整体进行考量，并在多个技术领域创新下取得突破。 然而，该领域创新活力十足（新连接子、新酶、新平台等），临床需求迫切（提高疗效、解决耐药），药企竞相入局（全球超20家药企公布布局情况），我们有理由相信，随着技术进步和临床经验的积累，双载荷ADC有望在未来成为癌症靶向治疗的重要新武器。 除了载荷的组合，可以看到，国内不少企业如多禧生物、亲合力生物、康宁杰瑞和拓济医药等在双载荷 ADC 的基础上迭代升级到双抗双载荷 ADC。这种双抗双载荷的策略不仅潜在提高了 ADC 的特异性，同时在不同类型载荷的协同作用下，有望进一步增强抗肿瘤效果。 道路虽然曲折，但相信未来一定是光明的，我们期待双载荷ADC问世并颠覆肿瘤治疗的那一天！  图片来源：摄图网 参考文献 [1]https://doi.org/10.1038/d41573-025-00121-y [2]Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" fortargeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. [3]Cancer Discov. 2024,14, 2089 7月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情点击《公益再升级！低至2000+的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。  文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。 |
